妊娠期合理用药（二十四） 妊娠期消化性溃疡

揭西县人民医院内科 张小河

概念与流行病学

消化性溃疡是全球性常见病，是指在各种致病因子的作用下，黏膜发生的炎性反应与坏死性病变，病变可深达黏膜肌层，其中以胃、十二指肠为最常见。近年来消化性溃疡病发病率虽然有下降趋势，但目前仍然是常见的消化系疾病之一。一般认为人群中约有10％在其一生中患过消化性溃疡病。但在不同国家、不同地区，其发病率有较大差异。消化性溃疡病在我国人群中的发病率尚无确切的流行病学调查资料，有资料显示占国内胃镜检查人群的10.3％～32.6％。本病可见于任何年龄，以20～50岁居多，男性多于女性(2～5∶1)，临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡，两者之比约为3∶1。

妊娠期消化性溃疡，发生率并不高，但准确的发生率尚不清楚，且其临床所表现的反酸、恶心、呕吐等症状与孕早期妊娠反应极易混淆，给妊娠期消化性溃疡诊断与治疗带来很大困难，因此正确掌握孕妇消化性溃疡的临床特点，对孕妇健康有十分积极的意义。

发病机制

消化性溃疡病的发病机制主要与胃十二指肠黏膜的损害因素和黏膜自身防御-修复因素之间失平衡有关。其中，胃酸分泌异常、幽门螺杆菌感染、NSAID和阿司匹林广泛应用是引起消化性溃疡病的最常见病因。胃酸在消化性溃疡病的发病中更起着重要作用。

妊娠早中期，可使活动性消化性溃疡症状缓解或愈合，因为胃酸分泌减少，胃蠕动减弱，胃黏膜充血减轻，以及孕酮对消化性溃疡有保护作用。妊娠晚期极易导致消化性溃疡恶化或大呕血。由于肾上腺皮质功能增强，激素分泌增多，胃液内盐酸及胃蛋白酶含量、分泌量逐渐增高，极易使消化性溃疡恶化。

妊娠期消化性溃疡的临床特点

症状学

孕妇有慢性上腹部疼痛，病程较长，时发时愈。妊娠期消化性溃疡临床表现与普通消化性溃疡并无明显差异，以嗳气、反酸、恶心、呕吐等为主要症状表现，但易与妊娠反应混淆，消化性溃疡病史、上腹部压痛是鉴别诊断妊娠期消化性溃疡的主要依据。妊娠消化性溃疡可发生于任何一个时期，是溃疡病情、妊娠生理变化相互作用的结果，一般来说孕晚期更为多见。胃溃疡压痛多位于腹上区正中或稍偏左，十二指肠球部溃疡压痛多位于腹上区稍偏右。前壁溃疡疼痛向同侧胸骨旁放射，后壁溃疡疼痛向脊柱旁相应部位放射。

消化性溃疡患者一旦妊娠，约88%的患者孕早期疾病症状或减轻甚至消失，可能与雌、孕激素水平上升等因素有关，随着孕周的延长，至妊娠晚期，胃液分泌增加，雌、孕激素水平下降，部分患者可能出现症状加重情况。消化性溃疡对妊娠影响尚不清楚，故消化性溃疡并非高危妊娠指征，但临床上不乏妊娠合并消化性溃疡出血、穿孔个案报道，死亡率较高。溃疡大出血可致患者失血性休克，还可能继发脓毒血症、细菌性腹膜炎，引发脑损伤、垂体功能减退等并发症状，同时还增加胎儿窘迫、死亡、新生儿窒息与死亡风险，严重威胁母婴生命健康。

有典型的节律性疼痛，贲门部或小弯部溃疡疼痛常在饭后0.5～２h发作，幽门部或十二指肠球部溃疡疼痛常在饭后2～4h发作。胃小弯溃疡常有进食-疼痛-舒适的规律，而十二指肠球部溃疡常有进食-舒适-疼痛的规律，故常在夜间疼痛或在睡眠中痛醒。溃疡疼痛时多伴有返酸、灼热感、恶心及呕吐等表现，进食后或服用碱性药物后疼痛减轻或缓解。

体征

根据患者有慢性病程、周期性发作、发作期和缓解期相交替的节律性上腹痛、夜间痛以及可用食物或制酸药物缓解等典型症状不难诊断。部分患者亦可仅表现为无规律的上腹隐痛不适，临床上孕妇就诊时首先须区别是溃疡病的症状还是正常妊娠反应或反流性食管炎症状。

影像学特点，

X线钡餐透视或上消化道内镜对妊娠合并消化道溃疡有确诊价值。但前者对孕妇和胎儿有不利影响，不宜常规使用。消化内镜是诊断消化性溃疡“金标准”，但患者不适感较强，接受率低，对于症状表现轻微者，不推荐应用纤维内镜检查。如临床症状不典型或合并上消化道出血时，可先使用镇静剂或咽部黏膜麻醉后，给予纤维胃镜明确诊断，可使孕妇痛苦减轻。

妊娠期消化性溃疡的治疗

药物治疗妊娠期消化性溃疡主要方法。妊娠期溃疡出血死亡率较高，需及早鉴别诊断，给予必要输液、输血、抗休克、抗感染治疗，及早进行手术治疗，

质子泵抑制剂(PPIs)

质子泵抑制剂(PPIs)，可高效快速地抑制胃酸分泌，已成为世界范围内普遍使用的药物之一，被广泛应用于消化性溃疡、胃食管反流病、 Zollinger -Ellison综合征等。

质子泵抑制剂是苯并咪唑的衍生物，主要包括奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑，其中埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋异构体。PPIs主要在小肠吸收，特异性地作用于胃底腺壁细胞内管泡膜上的胃酸分泌的最后环节H+/K+-ATP酶（即质子泵），与质子泵不可逆结合使其失去活性，从而高效抑制胃酸分泌，直到新的质子泵产生，壁细胞才能恢复泌酸功能，从而使胃内PH值24h维持在较高水平，是目前作用最强的胃酸分泌抑制剂。PPIs在体内代谢迅速，血浆半衰期在2h以内，蛋白结合率均在90%以上。

PPIs总体安全性良好，一般不良反应包括头痛、腹泻、恶心、胃肠道胀气、腹痛、便秘、头晕等，发生率在1%～5%之间。这些不良反应通常也较为轻微，为自限性。妊娠妇女处于特殊生理阶段，由于伦理的限制，目前尚无大规模的关于妊娠妇女使用PPIs的高质量随机对照研究，所获得的研究数据也多是回顾性研究，尽管目前这些研究数据仍十分不足，但是对于妊娠妇女使用PPIs也具有很重要的指导价值。

关于奥美拉唑和埃索美拉唑在妊娠妇女中的研究还不足够，FDA将奥美拉唑分级为C，埃索美拉唑（口服）为C，埃索美拉唑(静脉注射)为B，兰索拉唑分级为B，雷贝拉唑分级为C，泮托拉唑分级为B，

回顾近年来对妊娠妇女使用PPIs的安全性研究，主要集中在儿童哮喘、新生儿尿道下裂等胎儿畸形方面。研究结果进一步显示，妊娠期使用PPIs是相对安全的，奥美拉唑研究最多，有最多的数据支持，尽管FDA将其分类为C，但应作为妊娠妇女选用PPIs的首选。没有一项研究显示，以上PPIs会增加胎儿畸形发生风险， PPIs还未被指出具有任何胎儿毒性。考虑到妊娠期阶段的特殊性和胎儿的发育周期，仍建议妊娠妇女避免滥用PPIs类药物。

H2受体拮抗剂

H2受体拮抗剂西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁以及尼扎替丁均为B级妊娠用药。其中西咪替丁和雷尼替丁在过去30年中已被广泛用于妊娠期消化道症状的治疗，无明显致畸报道。西咪替丁在动物实验中表现出微弱的抗雄激素效应，部分成年男性在长期服用后也会有乳腺发育表现，然而，多项对在孕前期接受过西咪替丁治疗的新生儿调查未发现有生殖畸形的风险。

抗酸药物

抗酸药物通过中和胃酸减少酸性胃内容物反流，口服后作用于局部，多数不被吸收，目前普遍认为抗酸制剂应作为妊娠期消化性溃疡药物治疗的一线选择，使用时提倡按需服药。其中钙剂抗酸剂被认为是最安全的一类，钙剂同时可预防妊娠高血压和先兆子痫，而铝镁制剂中 15% ~30%的铝、镁会被吸收，对胎儿是否有致畸性尚无动物实验。三硅酸镁长期使用可能会引起胎儿肾结石、呼吸窘迫、心血管损伤等疾病，而碳酸氢钠因可能引起代谢性碱中毒和母婴液体负荷过重而不宜使用。需注意的是，长期使用抗酸剂会干扰铁的吸收，妊娠妇女伴随贫血时应引起重视。

促胃肠动力药

促胃肠动力药可通过加速胃肠排空、增加LES压力、促进食管酸清除而缓解反流症状。动物实验证实甲氧氯普胺安全、无致畸作用，临床应用也未见致畸报道。在动物实验中，大剂量西沙必利可引起低出生体重儿和超出常规水平的新生儿死亡，FDA 将其划分为C级妊娠用药，同时因其有诱发心律失常的风险，目前已基本停用。FDA 将多潘立酮划分为C级妊娠用药。

其他

合成前列腺素（米索前列醇 ）已成为预防胃溃疡的药物，应用于服用有潜在致胃溃疡作用药物病人。因其可以引起宫缩，这些药物妊娠期禁用。尚无有关治疗妊娠期病人幽门螺杆菌的报道。鉴于治疗幽门螺杆菌抗生素的不良反应和可能的致畸作用，推迟至产生进行治疗比较合理。治疗性上消化道内镜已应用于少数妊娠妇女。在没有其他选择，惟有开腹手术的情况下，使用该方法是合理的。尽管妊娠期恶性胃溃疡非常罕见，但仍需要对溃疡部位进行活检。母儿均能耐受因顽固出血、穿孔和幽门梗阻而施行的急症胃部手术。据报道，上述情况下胎儿死亡为20%。有些权威专家建议在胃溃疡手术前行部宫产，也有人建议手术恢复后经阴道分娩。胃切除对以后的妊娠无不良影响。