妊娠期合理用药（二十一）妊娠期少见疾病——再生障碍性贫血

揭西县人民医院内科 张小河

再生障碍性贫血（简称再障）是指外周血中红细胞、粒细胞和血小板三系降低，同时伴有骨髓造血障碍的综合征，是常见的血液病之一。大规模的流行病学研究表明发病率约为0.6～６/100万人群。目前，有1/3再障患者的病因明确与化学物质、放射性物质、感染以及免疫系统疾病等有关，另2/3患者病因不明。该病发生的基本环节是原发或继发因素导致患者体内造血干细胞和造血微环境破坏，引起的外周血三系降低，从而引起一系列并发症。妊娠合并再障临床并不多见，确切发病率还缺乏资料，由于该病会增加母儿严重的患病率和死亡率，因此围产医学中不容忽视。

妊娠期再生障碍性贫血（pregnancy associated aplastic anemia，PAAA）是指患者既往无贫血病史，仅在妊娠期发生的再生障碍性贫血，是一种十分罕见而又严重的疾病。患者表现为妊娠期的血象减少和骨髓增生低下，而妊娠前和妊娠终止后血象正常。

妊娠和再障的关系

1888年，Ehrlich研究1例死于骨髓造血障碍的孕妇时，最早提出“再障”的概念。目前主要有两种观点，一是妊娠是再障的发病因素之一，已有许多临床研究支持这一观点，并发现有些再障患者，当终止妊娠后，包括早期妊娠的终止，再障自然缓解，甚至痊愈，当再次妊娠后，再障再次复发，提示妊娠期间是再障好发时期，可能与孕妇体内较高的雌激素状态抑制血细胞生成有关。另一种观点认为，妊娠和再障同时发生是偶然事件，该孕妇可能孕前已患再障，只不过孕期表现明显而被发现，两者间没有因果关系。

20多年来，描述PAAA 的报道已不少见。近年来报道的病例中反复出现在妊娠期的骨髓增生不良以及纯红细胞再生障碍性贫血，患者每次妊娠时均出现骨髓抑制而非妊娠期未发现任何异常。有文献报道，再障缓解期因妊娠而出现血细胞减少的患者，也常常随着妊娠终止而使症状得到缓解。以上病例均提示骨髓造血障碍与妊娠相关，并有可能是一组相关的疾病，有其特殊的发病机制。

PAAA 的诊断

病史  既往无贫血史、无不良环境和有害物质接触史，仅在妊娠期出现的再障。表现为妊娠期的血象减低和骨髓增生低下，而妊娠前及妊娠终止后的血象是正常的。

临床表现  临床上主要表现为不明原因的、进行性加重的、不易治愈的贫血，可在孕期的各阶段发病，初期可无症状，轻度的贫血往往被忽视，随着贫血的加重，患者会出现牙龈出血、鼻出血、皮下出血点及紫癜等，严重者全身乏力、头晕、头疼和反复感染。

实验室检查   因PAAA是妊娠期发生的再障，其检查同再障。外周末梢血检查呈现全血细胞减少，主要特点是血小板的减少最为明显。但确诊必须有赖于骨髓穿刺涂片检查。还须应用血液学诊断手段，除外其他全血减少或骨髓造血障碍性疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征等。早期行溶血实验（Rous实验、蛇毒因子溶血实验等），应用流式细胞仪检测外周血细胞或骨髓单个核细胞（CD55、CD59），检测血小板抗体，可以明确诊断。

妊娠合并再障对母儿的影响

妊娠合并再障会导致母儿发病率和死亡率显著增高。20世纪60年代的研究表明，所有再障孕妇孕期和产后的死亡率基本在50%左右。出血和严重感染是引起孕产妇死亡的最主要原因。出血可发生为产时、产后严重出血，孕妇颅内出血也是导致死亡的原因之一。由于粒细胞功能和数量降低，严重感染同样可发生在产时和产后，败血症是导致孕妇死亡的直接原因。此外，妊娠合并再障还易引发妊高征，孕妇较易发生心力衰竭和胎盘早剥。孕妇贫血可引起胎儿宫内生长受限和宫内死胎等并发症。

尽管随着新生儿疾病治疗水平的提高，PAAA孕妇分娩的新生儿存活率已经提高，但与该疾病相关的死亡率仍然很高，主要是由于感染和出血。对新生儿的危险主要有：(1)胎儿畸形，由于孕妇用药（免疫抑制剂）所致。（2）感染的危险增加，由于母体粒细胞数目下降所致，同时与宫内感染有关的新生儿问题增加。（3）出血危险，因受母体血小板减少的影响，胎儿血小板计数下降。（4）早产、低体重儿危险增加，可能与孕妇贫血程度及免疫治疗有关。（5）贫血和血小板减少症，输注全血和血小板时，孕妇体内抗血小板抗体的介导作用。

妊娠合并再障的处理

对合并再障孕妇的治疗，主要包括支持疗法、免疫抑制疗法、骨髓和造血干细胞移植以及抗感染治疗。

支持疗法

根据孕妇血细胞降低的程度，采取输全血或成分输血。患者的血红蛋白＜60g/L，对母儿会产生严重影响，此时应采用少量、多次输红细胞悬液或全血，使临产前血红蛋白达到80g/L，增加对产后出血的耐受力。对于严重感染患者，在使用抗生素的同时，可输入粒细胞成分血，增加机体抗感染能力，粒细胞最好在采血后6小时内输入。如孕妇血小板＜20×10⁹/L，应在临产前或术前输血小板成分血，使血小板至少达到50×10⁹/L以防止产时和产后大出血。

免疫抑制疗法

该疗法主要适用于未找到合适的骨髓移植供体的患者，应用的药物包括抗胸腺细胞球蛋白、环孢霉素A、甲泼尼龙等。机理是患者机体外周血和骨髓的细胞毒性T细胞（CTL）,通过分泌杀伤性细胞因子，如γ干扰素和肿瘤坏死因子（TNF），破坏造血干细胞和造血微环境，通过抑制这些毒性细胞和因子，恢复造血功能。

1、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）  ATG通过改变T细胞功能和降低抗原反应特异性T细胞等途径，抑制细胞免疫反应，在治疗再障方面取得了显著的疗效，欧洲再障-骨髓移植工作组的研究表明，ATG能使再障患者5年生存率达到61%，即使对＜20岁的严重再障患者也有38%的缓解率，是目前最佳的免疫抑制疗法。国内研究也证明该药在妊娠期间使用，基本是安全的。如果有部分患者对ATG治疗反应不高，这时可使用一些药物加强患者对ATG的反应，常见的药物包括环孢霉素A、雄激素以及一些细胞因子（粒细胞集落刺激因子，白介素-3，粒-巨细胞集落刺激因子）。雄激素能促使肾脏释放红细胞生成素，促进造血细胞增殖分化，恢复骨髓造血功能，但过量应用不但会使孕妇产生多毛、痤疮，而且可使女婴发生假两性畸形。ATG治疗另一重要特点是可以重复治疗，适用于首次疗程无反应或反应不足的患者，通过第2疗程治疗，对ATG仍有43%反应率。ATG属于孕期使用的C类药物，主要副反应是发生超敏反应和输血途径造成的感染。

2、环孢霉素A   该药广泛应用在器官移植术后，能抑制机体内部分体液和细胞免疫反应，但目前对于再障患者， 较少单独使用，往往是与ATG联合使用，增加疗效。该药属于孕期使用的C类药物，对人类妊娠的安全性尚有待于评估。长期使用可引起难以控制的高血压和恶性肿瘤倾向。

3、甲泼尼龙   能抑制炎症反应，对免疫反应也有较强的抑制效应，当患者表现出出血倾向时，还有部分止血作用。长期使用会有骨质疏松和机体免疫力下降等情况发生。该药也属于孕期使用的C类药物。

4、环磷酰胺   属于氮芥类的细胞毒性药物，主要用于骨髓移植后发生移植物抗宿主反应的再障患者，属于孕期使用的D类药，副反应是进一步发生骨髓抑制。

骨髓移植和造血干细胞移植治疗

骨髓移植是在免疫抑制疗法几个月后才实施。有输血史者以及在妊娠期均能增加机体对移植物的排斥反应，但急性和慢性的移植物抗宿主反应是该疗法最常见和最重要的并发症，在移植后的2年内，有2/3的患者死于此原因。目前已有骨髓移植后患者成功妊娠的报道， 1999年研究发现，有50%的再障患者作骨髓移植后能够妊娠。1996年回顾分析骨髓移植后的41例患者，共有72次妊娠， 除20例早期自然流产和人工终止妊娠外，余52次妊娠均为活胎妊娠，但有一半妊娠有合并症， 其中25%为早产，15%为高血压，余为其他合并症。 这些研究表明，骨髓移植后的再障患者，在疾病缓解期能成功妊娠。造血干细胞移植已有治疗再障成功的报道，目前还缺乏孕期的治疗资料。

再障患者妊娠和分娩处理

再障患者病情未缓解的应严格避孕，不宜妊娠。在妊娠早期终止妊娠者亦应住院治疗， 在支持治疗和抗感染条件下，行人工流产。对于妊娠中期以上患者，此时终止妊娠其出血和感染机率比自然分娩者更大，故可在支持疗法下继续妊娠。病情极严重者，严重贫血不能纠正且有严重的出血倾向，也应终止妊娠。当患者妊娠达到足月以后，如无其他严重产科合并症，分娩方式以选择阴道分娩为佳。在计划分娩前，应纠正贫血，使血红蛋白达80g/L、血小板达50×10⁹/L以上，并且备新鲜血。分娩时，会阴侧切口不宜过大，还要防止会阴撕裂，同时仔细缝合会阴切口，防止血肿形成。分娩后及时应用宫缩剂，保证子宫有效收缩，防止产后出血。在产褥期注意保持子宫良好复旧和预防产褥感染。预防性抗生素的应用以广谱抗生素为主，特别兼顾葡萄球菌和革兰阴性菌，如患者有持续性发热，可依药敏结果有针对性地选择抗生素。如疗效不佳，可给予粒细胞和细胞因子支持疗法。长期应用抗生素者应注意以真菌感染为主的二重感染。

有产科指征必须行剖宫产终止妊娠者，应在纠正贫血、提高血小板数量（至少50×10⁹/L）基础上实施，应防止术中和产后出血以及产褥感染，对于术中严重出血难以控制的患者，必要时可切除子宫。