妊娠期合理用药（二十）妊娠期地中海贫血的结局及处理

揭西县人民医院内科 张小河

由于目前地贫还缺乏有效的治疗方法，预防仍然是主要手段。根据国内外人群监测的经验，地贫干预的策略有3个重要方面：一是宣传教育、加强地贫高发地域人群的防治意识；二是群体筛查；三是对高危夫妇的遗传咨询与产前诊断，根据结果提出医学建议，供其知情选择。地贫干预策略中, 最重要的是前两项内容。有学者提出, 在地贫高发地域的未婚人群中进行地贫教育和筛查是有效的干预措施，这一措施在当地学校中的有效实行，可使当地的重型地贫患儿出生率接近于零。

地贫的基层产前诊断

α地贫　α地贫的产前诊断主要是针对有Bart's水肿胎风险的夫妇，目前针对此类夫妇，除采集胎儿组织进行基因分析和产前诊断外, 用超声进行重型α地贫早期产前诊断在基层被广泛应用。因为超声方法简单无创、阳性率高、风险性小、减少了孕妇的痛苦而越来越被人 们所接受。Bart' s水肿胎早期出现的最明显的超声改变为胎儿全身皮肤增厚、腹水、胎盘水肿，随着妊娠周数的增加，可逐渐出现肝脾肿大，胎儿腹围异常增大，并出现心脏增大、心胸横径比增大、心室壁增厚、胸腔积液、心包积液等胎儿心功能不全的超声声像图改变。 但该方法对观察者的技术及设备要求较高，且特异性较差，任何原因引起的胎儿水肿均可显示类同HbBart' s水肿胎的声像图改变，如胎儿宫内感染、双胎输血综合征、心脏肿瘤等。如果能结合相关检查, 有助早期发现和明确诊断。

此类夫妇的遗传咨询中应告知产前筛查和产前诊断的必要性，取得孕妇及家人的理解。 对于产前诊断结果为Bart' s水肿胎的家系，则需要向患者说明可能实施终止妊娠的操作程序, 应使其在1周内终止妊娠 , 以避免不必要的身体和精神伤害。

HbH病的产前诊断和选择性流产尚未被公认，故其医学实践需慎重考虑。鉴于一些严重类型的HbH病患者需依赖输血和去铁治疗，生存质量明显下降，当夫妇面临其胎儿有这种疾病风险，要求产前诊断且同意接受对HbH病胎儿的终止妊娠操作时，其选择应得到尊重。

β地贫　产前诊断结果为重型β地贫胎儿的家系，其遗传咨询原则同重型α地贫。对于中间型β地贫的遗传咨询。也基本与 HbH病的咨询原则相同。 但因中间型 β 地贫的临床异质性更为复杂，在该病的遗传咨询过程中, 更需要慎重和严格的知情同意。

妊娠合并地中海贫血母体并发症及其处理

不同类型及不同程度地中海贫血孕妇，在围生期存在相应母体并发症，需要多学科团队进行系统的、全方位评估，制定个体化治疗方案。妊娠合并地中海贫血母体并发症及其具体处理方法如下。

1、贫血

静止型或轻型α－地中海贫血和β－TT（轻型）患者，多表现为轻度贫血，是否需要补铁治疗，迄今尚无大样本、多中心随机对照研究结果予以证实。部分研究认为，这类患者于妊娠期并不需常规补铁治疗，但需常规补充维生素Ｂ12和叶酸，建议叶酸的补充剂量为１mg／d。随着孕龄增加，孕妇自身血容量增加及胎儿生长发育等对铁需求量的增加，晚孕期轻度贫血的地中海贫血孕妇较正常孕妇缺铁更严重，应监测血清铁蛋白（SF）水平，以确定是否需要进行补铁治疗，补充铁剂量依据Hb及SF水平调整：若Hb水平＜110g／L、SF水平＜20μg／L，则需补充元素铁100～200mg／L；若Hb水平＞100ｇ／L、20μｇ／L＜SF水平＜30μｇ／L，则需补充元素铁60～90mg／L。

HbH病孕妇随着妊娠期生理性血容量增加，Hb水平会进行性下降，而发生中、重度贫血，往往需要进行输血治疗。β－TI（中间型）孕妇随着孕龄增加，60％～80％孕妇需要进行输血治疗，以纠正贫血及预防胎儿宫内生长受限，临床对于β－TI孕妇，孕期内Hb水平需维持在100 g／L。重复输血、既往无输血或接受少量输血治疗妇女，在妊娠期间接受输血治疗后，其体内可能产生相关抗体，导致严重的免疫性贫血，故输血前应充分评估输血治疗的利弊，并做好红细胞抗原配型。

若β－TM（重型）新生儿出生后１～２年，即出现重度贫血，则需要长期规范输血治疗。β－TM妇女可通过促排卵及辅助生殖技术受孕，为保障β－TM 患者正常生理活动及生理需求，妊娠前这类患者的Hb水平需维持在91～101 g／L，每年输血量为（132±31）ml／kg，孕期为保证胎儿正常生长发育，Hb水平需维持在95～103ｇ／Ｌ，每年输血量可增加至（157±49）ml／kg。

2、血栓栓塞性疾病

妊娠期血液高凝状态，可能使血栓栓塞性疾病发生率增加。β－TI患者血栓栓塞性疾病发生率明显高于β－TM患者，这可能与不定期输血、脾切除术后、血液系统中异常外周血红细胞激活内皮细胞、血管内皮细胞损伤有关。对于妊娠合并β－TI脾切除术后的患者，给予一定剂量阿司匹林治疗，对于预防血栓栓塞性疾病有一定效果。对该类孕妇的血栓栓塞性疾病的评估及处理，需要多学科团队协作。

    3、心脏病变

β－TI及β－TM患者由于骨髓无效造血及慢性溶血，使体内铁以2～5g／年的速度增加，而接受定期规范输血治疗的β－TM患者，体内铁以6～10g／年的速度增加，并且主要沉积在心脏内，可引起心力衰竭、心律失常等，是导致此类患者死亡的主要原因。动态监测心脏铁负荷、心功能，并及早干预，对降低β－TI及β－TM患者死亡率极其重要，MRI及超声检测心脏射血分数（EF），为其动态监测的可行性方法。若MRI对β－TI及β－TM患者心功能检查结果显示T2＜20ms，则心功能不全发生率将增加；若T2为8～10ms，则1年后心力衰竭发生率为15％；若T2＜6ms，则心力衰竭发生率约为50％。超声检测对心脏病变诊断的准确性较MRI低，若EF＜60％，则说明患者已存在心功能不全。对于孕前已有心功能不全症状或隐匿性心脏疾病的β－TI及β－TM患者，应避免妊娠；若已妊娠并有意愿继续妊娠者，应制定详细的治疗方案，由心脏专科医师监测心功能、心脏体积、临床症状等，再于血液专科医师监测下，于中孕期极早给予去铁治疗。

4、内分泌系统疾病

接受定期规范输血治疗的β－TM患者，铁过载还可对内分泌系统造成损伤。铁毒性在孕前或孕期通过影响相应靶器官，导致不良结局，如通过影响胰腺，而导致糖尿病、感染、伤口愈合不良、巨大胎儿、出生损伤、子痫前期、早产及新生儿入住新生儿重症监护病房；通过影响甲状腺，而导致母体甲状腺功能减退、新生儿甲状腺功能减退；通过影响性腺，而导致闭经、不孕、不育等。对于此类患者，在积极去铁治疗的同时，需严格有效控制糖尿病、甲状腺功能低下等内分泌系统并发症，采取激素替代治疗。 对计划妊娠的地中海贫血妇女，需要多学科团队的协作诊治。

5、镜像综合征

镜像综合征是指胎儿水肿时，母体相继出现的类似子痫前期症状。镜像综合征常常继发于地中海贫血等疾病，是由于胎儿、胎盘出现水肿时，导致孕妇相继出现一系列类似子痫前期症状的临床综合征，又称 Ballantyne 综合征。目前，对于该病的发病机制尚不明确，其发生很有可能是人绒毛膜促性腺激素（hCG）水平过高所导致，胎盘水肿导致绒毛膜损伤，血管生成因子、抗血管生成因子之间比例失衡，最终导致血管基底层的功能丧失有直接关系。当出现水肿胎合并镜像综合征时，孕妇发生肝肾功能损害、肺水肿和心力衰竭等疾病的风险明显增加。镜像综合征出现也可以增加产后出血的发生率。

当Bart，s水肿胎发生时，严重的胎儿、胎盘水肿造成母体水电解质紊乱，水钠潴留，循环血量降低， 重要脏器及胎盘血流灌注明显减少，继发类似子痫前期的病理生理改变。 主要表现为水肿、高血压、少尿、无尿或蛋白尿以及低蛋白血症等不良症状。而镜像综合征与子痫前期亦有不同之处：①发生的时间，镜像综合征通常在妊娠16周时发病；而子痫前期多在20周之后；②镜像综合征母体的症状可发生逆转，当胎儿水肿消退或是死亡后母体症状可恢复；③镜像综合征患者血压大部分处于正常范围，极少部分患者出现血压轻度升高， 而妊娠合并子痫前期孕妇收缩压≥160mmHg或舒张压≥110mmHg；④镜像综合征患者由于水钠潴留常呈现高血容量及低蛋白血症等特征，而子痫前期患者常表现为血液浓缩。 因此， 对于水肿胎以及并发镜像综合征患者，及时有效的筛查和诊治具有重要意义。

对于地中海贫血导致的胎儿水肿、母体并发镜像综合征，终止妊娠是治疗该病的根本途径。于终止妊娠前应严格控制液体入量，积极纠正低蛋白血症，适当利尿，预防肺水肿和心力衰竭，分娩方式尽量选择经阴道分娩，若母体无法耐受时，应果断转为剖宫产分娩。

6、植入前遗传学诊断

植入前遗传学诊断代表了一种能够让风险夫妇得到不罹患疾病的孩子，且无需终止受累妊娠的艺术状态。该技术应用分子生物学技术去除携带严重遗传性疾病的胚胎，在胚胎植入前进行相应的基因检测，选择正常胚胎植入宫内，从而获得健康的胎儿，国内外均有成功报道的案例［

妊娠结局

1、轻型β－地中海贫血患者的妊娠结局

妊娠合并地中海贫血是否增加不良妊娠结局，迄今尚无定论，但与地贫类型及严重程度有关。研究发现，轻型β－地中海贫血孕妇子痫前期发生率高于正常孕妇，但孕妇妊娠期糖尿病、早产、产前与产后出血、肩难产、产褥期疾病、巨大胎儿、新生儿出生体重＜2000ｇ、宫内生长受限、死产、Apgar评分＜7分的发生率和 NICU入住率比较正常孕妇无差异。合并轻型β－地中海贫血孕妇的妊娠结局与正常孕妇比较，差异无统计学意义，但合并轻型β－地中海贫血孕妇的自然流产率、低出生体重儿发生率，均高于正常孕妇。

2、中间型及重型β－地中海贫血患者的妊娠结局

研究发现重型β－地中海贫血和中间型β－地中海贫血患者的妊娠结局，其妊娠合并症（卵巢过度刺激综合征、头盆不称、脾功能恶化等）发生率、自然流产率、先兆流产率、胎儿宫内生长受限发生率与正常孕妇比较，基本无差异，虽然中间型及重型β－地中海贫血孕妇SF水平明显升高，但均无铁超载并发症加重或继发铁超载并发症的发生。但是，重型β－地中海贫血孕妇胎儿生长受限、早产发生率为正常孕妇的3倍。

3、HbH病和 HbBart胎儿水肿综合征

地中海贫血孕妇妊娠合并HbH病时，大部分表现为SF过量，可出现中、重度贫血，以及肝、脾大，胆石症，脾功能亢进，甚至需行脾切除术，术后血栓栓塞风险增加。HbH病和HbBart胎儿水肿综合征，均可导致胎儿宫内贫血、水肿，甚至胎死宫内。当胎儿水肿发生时，孕妇可发生镜像综合征，临床上以高血压、蛋白尿、低蛋白血症为特征。地中海贫血孕妇水肿发生率为90％，高血压、蛋白尿发生率为57％～78％。

小结

综上所述，地中海贫血是一类单基因遗传疾病，可导致不良妊娠结局和围生期并发症，特别是中间型、重型地中海贫血患者。有效的产前筛查和产前诊断，可大幅度降低重型地中海贫血缺陷儿出生率。多学科团队的深入协作、评估、处理及有效干预，可有效降低妊娠合并地中海贫血围生期并发症，有效改善母儿妊娠结局，取得良好围生结局。