妊娠期合理用药（十三）

溶血肝酶升高血小板减少综合征

揭西县人民医院内科 张小河

妊娠期肝病可被分为妊娠相关性肝病和非妊娠期相关性肝病两类，后者包括慢性肝病基础上(先前存在肝病)的妊娠以及妊娠过程中并发的肝脏疾病。约20％的妊娠期肝病是前者，即妊娠相关性肝病，就是在妊娠状态下特有发生的——妊娠剧吐、妊娠期肝内胆汁淤积、先兆子痫、HELLP综合征、妊娠急性脂肪肝等。本节讨论妊娠期溶血肝酶升高血小板减少综合征（HELLP）的诊断与治疗。

概述

HELLP是指子痫前期并发溶血、肝酶水平升高及低血小板计数为特点的综合征，可以是妊娠期高血压疾病的严重并发症，也可以发生在无血压升高或血压升高不明显、或者没有蛋白尿的情况下，可以发生在子痫前期临床症状出现之前。在妊娠中的发生率为0.5％～0.9％，占重度子痫前期的10％～20％。约70％的HELLP综合征发生于产前即妊娠中晚期，80％发生于孕37周前。30％HELLP综合征发生于产后。在产后，HELLP综合征起病时间波动于数小时至7 天，最常见于产后48 h内。这类患者发展为急性肺水肿和急性肾衰的风险较高。诊断产后HELLP综合征应至少具备下列1条：①产前重度子痫前期分娩后逐渐恶化；②产后新出现的重度子痫前期；③HELLP综合征产前激素治疗后病情反跳或恶化。

典型症状为全身不适、右上腹疼痛、体质量骤增、脉压增大。少数孕妇可有恶心、呕吐等消化系统表现，但高血压、蛋白尿表现不典型。确诊主要依靠实验室检查

发病机制

（1）血管内皮损伤；（2）前列环素合成减少，导致血管痉挛、血小板聚集而消耗减少；（3）血流缓慢、血液黏度增加，红细胞变形破碎发生溶血；（4）妊娠期脂质代谢异常导致红细胞膜成分发生改变，更易发生溶血；（5）肝脏血管痉挛，肝细胞肿胀灶性坏死导致肝酶升高；（6）母胎免疫耐受机制的破坏导致母体对胎儿的免疫排斥；（7）隐性遗传性脂肪酸氧化障碍。

临床表现

缺乏特异性。患者可表现为周身乏力、右上腹痛、恶心、呕吐、水肿、体重增加、高血压及蛋白尿等；严重者可出现肝出血性梗死、肝昏迷、肺水肿、急性肾衰竭、急性脑水肿等；胎儿可因缺氧而出现早产、宫内窘迫、胎盘早剥、胎膜早破、死胎、死产等。

诊断

对于产前检查有高血压症状的孕妇，如在妊娠晚期出现乏力、右上腹痛、恶心、呕吐、水肿等症状应保持高度警惕。

实验室诊断标准如下：（1）血管内溶血：血红蛋白60～90 g／L，外周血涂片见红细胞变形、破碎，网织红细胞升高，血清总胆红素轻度升高，以间接胆红素为主。（２）肝酶升高：ALT＞70 U／L，乳酸脱氢酶＞600 U／L。（３）血小板计数＜100×10⁹／L。上述生化指标常在分娩后3～5 d恢复正常。（４）腹部超声、CT或磁共振（MRI）检查：考虑辐射作用，CT或MR对孕妇不是首选检查，仅考虑在急危重症患者及产后进行。如疑有肝撕裂伤、肝脏包膜下血肿等，可考虑行上述检查。通过CT或MR检查还可发现脑出血、脑梗死、脑疝等严重并发症，为临床治疗提供客观依据。

符合溶血、肝酶升高以及血小板减少以上3项指标为完全性HELLP综合征，其中1项或2项异常为部分性HELLP综合征。

诊断注意要点

1、血小板计数＜100×10 ⁹ /L是目前较普遍采用的疾病诊断标准；但要注意孕期血小板计数下降趋势，对存在血小板计数下降趋势且＜150×10 ⁹ /L的孕妇应进行严密追查。

1991年Martin提出的分类中，主要是根据血小板下降程度分为3类状况。HELLP综合征时，血小板≤50×10 ⁹ /L为重度减少，孕产妇严重并发症发生率40%～60%；＞50×10 ⁹ /L～100×10 ⁹/L 为中度血小板减少，严重并发症发生率达20%～40%；＞100×10 ⁹ /L～150×10 ⁹ /L为轻度血小板减少，孕产妇严重并发症发生率约20% 。这样强调将HELLP综合征患者分类，有利于评估孕产妇严重并发症的发生风险；注意进展性变化，有利于对疾病严重程度分层和给予积极的监管处理，避免向严重方向发展。因此，对于重度子痫前期和部分性的HELLP综合征，注意动态实验室指标的监测非常重要。

2、乳酸脱氢酶（LDH）升高是诊断HELLP综合征微血管内溶血的敏感指标，常在血清间接胆红素升高和血红蛋白降低前出现。

3、在考虑做出HELLP综合征的诊断时，应注意与血栓性疾病、血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症性综合征、妊娠期急性脂肪肝、抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮等鉴别。注意HELLP综合征伴有抗磷脂综合征时，易发展为灾难性抗磷脂综合征，需要多学科管理和积极的抗凝治疗。当针对HELLP 综合征的处理和终止妊娠后仍无明显临床效果时，应当注意再次仔细排查上述可能情况。

4、HELLP综合征孕产妇的严重并发症与重度子痫前期严重并发症有重叠，包括：心肺并发症，如肺水肿、胸腔积液或心包积液、充血性心力衰竭、心肌梗死或心脏停搏；血液系统并发症，如DIC；中枢神经系统并发症，如卒中、脑水肿、高血压性脑病、视力丧失、后部可逆性脑病综合征（PRES）；肾脏并发症，在血清肌酐水平超过 1.2mg/dl时，伴有急性肾小管坏死或急性肾功能衰竭；胎盘早剥等。在诊断HELLP综合征的同时注意评估有无严重并发症的发生。

5、肝脏并发症，如肝包膜下血肿或破裂。47％HELLP综合征患者有异常的肝脏图像。MRI或超声检查最常见的病变是肝包膜下血肿和肝实质内出血。患者感到右上腹疼痛。缺乏明确疼痛点。除有子痫前期的症状和体征。物理检查还有腹膜刺激征和肝肿大。由于膈神经起源于颈丛C4～C5，可以产生心包膜、腹膜、胸膜、肩和食道等牵扯痛。

治疗

首先应要积极控制血压，避免增加产妇及新生儿不良结局发生率。

各种药物并不能治愈HELLP综合征，HELLP综合征最有效的治疗方法为终止妊娠。其治疗原则为妊娠＞34周立即终止妊娠，妊娠＜34周在母、儿病情平稳的情况下，可以积极治疗48小时终止妊娠。推荐采用全身麻醉剖宫产终止妊娠。终止妊娠前建议补充血小板。必要时予血浆置换可改善预后。治疗措施包括：常规硫酸镁解痉预防抽搐，使用降压药物使血压维持在150／100 mmHg以下，使用糖皮质激素稳定病情及促胎儿肺成熟，酌情补充血液制品，纠正凝血功能障碍，严密监测病情，评价胎儿宫内状况。

糖皮质激素能够促进胎肺成熟、增加毛细血管抵抗力、降低血管通透性、抵抗自身抗体、稳定细胞膜及降低平均动脉压，增加了患者尿量，从而减少降压药的使用。激素治疗效果肯定，不良反应发生少，可降低产妇及新生儿病死率。但是，标准的促胎肺成熟糖皮质激素治疗并不能改善孕产妇死亡率和妊娠结局，如胎盘早剥、肺水肿和肝脏合并症，仅发现有减少平均住院日和增加产后48小时血小板计数的趋势。多数推荐大剂量地塞米松，认为可以短时间内提升血小板，改善孕妇病情，其用法为地塞米松10mg静脉注射，间隔12小时1次至分娩。

肝包膜下血肿破裂导致休克是外科急症，需多科室紧急处理。必须避免对肝脏的外源性损伤，如触诊、抽搐、呕吐，在运输患者过程中也要十分小心。任何突然增加腹压均会导致肝包膜下血肿破裂。抢救包括大量输血、新鲜冰冻血浆和血小板纠正凝血障碍、立即剖腹手术，包括填塞和引流、外科结扎等。即便是最恰当的治疗，母儿死亡率仍然超过50％。最常见死亡原因是大量失血和凝血障碍。术后幸存者还有发生成人呼吸窘迫综合征、肺水肿、急性肾衰等高风险。

关HELLP综合征的分娩方式，目前对阴道分娩和剖宫产的母儿预后无一致观点。分娩方式应根据产科指征而定，需综合考虑宫颈成熟情况、生产史、孕妇病情和胎儿状况等而定。而HELLP综合征往往发病孕周早、病情重，故阴道分娩率低，多以剖宫产终止妊娠。

关于产后HELLP综合征的治疗大体与产前者相同，由于产后不用顾虑减少子宫胎盘血流量。可积极控制高血压。但如产后病情迟迟不好转，则应考虑是否有别的诊断，鉴别诊断包括TTP（血栓性血小板减少性紫癜）、溶血性尿毒症和严重恶化的红斑狼疮。

远期随访和再次妊娠的风险

子痫前期和HELLP综合征的患者，再次妊娠时血压升高的发生率为20％～50％，HELLP综合征的复发率为2％～6％。子痫前期是冠心病独立的危险因素。子痫前期和HELLP综合征的患者患心血管疾病和慢性高血压的风险亦升高。在肾脏损害方面其肾功能和正常妊娠后的妇女相比似乎无差异。在肝脏损害方面，由于肝脏再生能力很强，HELLP综合征产后随访肝功能均可恢复正常，合并肝脏破裂者远期肝功能亦正常，亦有再次正常妊娠的报道。较少研究与报道的是本症抑郁的发生率为32％，焦虑的发生率为26％，以往的文献对HELLP综合征产后精神障碍的随访很少关注。