妊娠期合理用药（十一）

孕期难忍的瘙痒——

妊娠期肝内胆汁淤积

揭西县人民医院内科 张小河

妊娠期肝病可被分为妊娠相关性肝病和非妊娠期相关性肝病两类，后者包括慢性肝病基础上(先前存在肝病)的妊娠以及妊娠过程中并发的肝脏疾病。约20％的妊娠期肝病是前者，即妊娠相关性肝病，就是在妊娠状态下特有发生的——妊娠剧吐、妊娠期肝内胆汁淤积、先兆子痫、HELLP综合征、妊娠急性脂肪肝等。本节讨论妊娠期肝内胆汁淤积的诊断与治疗。

妊娠期肝内胆汁淤积的定义与发病概况

妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）是妊娠期肝内特有的一种疾病，以皮肤瘙痒、黄疸和轻度肝功能异常为主要特征，特发于妊娠中晚期。ICP是一种可逆的胆汁淤积，以血清总胆汁酸（sTBA）升高为特征，主要出现在第2次或者第3次妊娠的第3个月。皮肤瘙痒和肝功能轻度异常在产后迅速消失，产妇预后通常较好。该病常使早产、胎粪羊水、胎儿窘迫、胎死宫内和产后出血等不良结局的风险增加，是围产儿病死率升高的主要原因之一，对围产儿威胁极大，是围产儿高发病率和死亡率的相关疾病之一，甚至可发生没有任何先兆的死胎或死产。常规产前监测无法预测，因此应早期诊断，积极治疗，降低围生儿的发病率及病死率。ICP是一个妊娠期高危疾病，早期、准确诊断和适当医疗干预措施非常必要。

ICP的发病率因地理环境不同，波动在0.1% ～15.6%。在南亚和南美十分常见，发病率1.5%～15.6％，而欧洲发病率可低至0.2%。ICP一般发生在年龄＞35岁的经产妇，多有家族聚集史或者妊娠期ICP病史，口服避孕药与ICP发病率密切相关。ICP的复发率在40%～60%。

妊娠期肝内胆汁淤积的发病因素

ICP的具体发病机制尚不清楚，可能与胆汁酸转运异常有关。雌激素、孕激素可直接造成胆汁淤积，抑制胆盐结合输出泵；多药耐药蛋白3（MDR-3）基因杂合突变可导致磷脂转运障碍，进而造成胆汁淤积；免疫机制可能也参与了ICP的发病。地理因素和季节变化可能诱发ICP。ICP冬天发病率比较高。

妊娠期肝内胆汁淤积的临床特点

（1）瘙痒症：是ICP患者的首发和主要症状，多在妊娠中、晚期（32～34周）出现，也有妊娠早期就出现，可早至妊娠 6 周左右。单纯瘙痒症约占 80%，瘙痒症伴黄疸占 20%～55%，且瘙痒程度不一，最初为手、脚掌心，之后逐渐延伸至四肢、躯干，以夜间症状明显，同时伴有皮肤烧灼感，不少患者因此难以忍受而需终止妊娠，甚至可能导致抑郁症而自杀。但瘙痒症与病情不成正比，产后症状可迅速消失，一般均于分娩后 1～2天消失，少数1周左右消失，再次妊娠可复发。如分娩2 周后还存在瘙痒症，则应注意可能存在其他病因。一般认为，瘙痒症的原因可能为胆盐潴留于皮肤深层，刺激皮肤感觉神经末梢所致。

（2）黄疸：多发生于瘙痒症出现后10天左右，但一般很少发生，比例为10%～20%，如发生黄疸，患者血清结合胆红素水平升高。黄疸程度较轻，有时仅表现为巩膜轻度黄染，极少数患者可出现全身皮肤黄染。95%的妊娠女性于分娩后2周黄疸消失，极少数可持续至产后1个月。再次妊娠时，瘙痒症与黄疸可重复出现，且发作呈持续时间逐渐延长的倾向。黄疸程度与病情不成正比。

（3）其他症状和体征：极少数患者可发生食欲不振、恶心、乏力、呕吐、脂肪泻、失眠等症状，可能是由于脂溶性物质吸收障碍引起，有时亦可出现轻度肝大，但无压痛，多无脾大。此外，部分ICP患者也可出现尿道灼热感，甚至发生尿路感染。

妊娠期肝内胆汁淤积的化验室检查特点

胆汁酸水平改变是ICP最重要的实验室证据，主要包括总胆汁酸和甘胆酸。ICP患者的胆汁酸水平变化主要以结合型胆汁酸水平升高为主，血清胆红素水平升高少见。

正常妊娠时血清总胆汁酸约为０.5～５.0μmol/L。在肝功能损伤或肝分泌功能减退时由于胆酸排泄不畅，导致总胆汁酸在周围血液中积累，ICP时升高则尤为明显。ICP孕妇血清总胆汁酸水平越高，病情越重，出现全身瘙痒时间越早，且易发生黄疸，早产、剖宫产和胎儿宫内窘迫发生率亦越高.

谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）水平可正常或轻度升高，其变化与血清总胆汁酸、胆红素变化无先后顺序且不平行。当ICP患者AST和 ALT水平急剧升高，达到或超过 1000 U/L，提示可能发生肝炎。碱性磷酸酶（ALP）水平在妊娠期通常也会升高，尤其是在妊娠期末3个月，因此 ALP 水平不可作为胆汁淤积的可靠生化指标。血清 GGT 水平正常或适当升高，为反映肝细胞损伤快速而特异的指标，在ICP诊断中的敏感性及特异性可能优于胆汁酸和肝酶。

妊娠期肝内胆汁淤积影像学检查

ICP患者的肝脏常缺乏特征性改变，即使是某些胆汁淤积严重的ICP患者亦如此。放射学、超声等检查对ICP诊断意义并不大，但对排除妊娠女性有无肝胆系统基础疾病具有重要意义。

妊娠期肝内胆汁淤积的治疗

（1）熊去氧胆酸(UDCA)   治疗ICP的一线推荐药物，服用 UDCA可降低患者的胆汁酸浓度，也可降低羊水和脐带血中的胆汁酸浓度。UDCA主要通过三种机制治疗胆汁淤积性肝病：①肝细胞保护作用；②刺激肝胆分泌；③免疫调节作用。多数学者建议ICP患者妊娠25周后使用安全性较好。UDCA在缓解瘙痒症、降低血清学指标、延长孕周、改善母婴预后方面具有优势。目前尚未发现UDCA造成人类胎儿不良反应及围生儿远期不良反应的报道，因此妊娠中、晚期使用安全性良好，特别适用于严重胆汁淤积或有突发死胎病史的患者。常用治疗剂量为15mg/（kg•d），分3次口服，重症者如无明显不良反应可加大剂量至每天 1.5～2.0g。

（2）腺苷蛋氨酸（SAMe）  是一种天然分子，在肝脏内通过使质膜磷脂甲基化而增加膜的流动性和 Na/K-ATP 酶的活性，加速灭活雌激素的代谢产物，并且通过转硫基作用促进解毒过程中硫化产物的合成，有助于减轻肝内胆汁淤积状态并使受损肝细胞功能恢复。SAMe也是目前治疗ICP有效且安全的药物。其常规用法为静脉滴注1g/d，2周后改口服500mg，2次/天。其治疗效果并不优于 UDCA，一般与UDCA联合用药。SAMe具有良好的安全性，长期使用无明显不良反应，特别适用于ICP的治疗。

（3）地塞米松  可减轻胆汁淤积，同时促进胎肺的成熟，避免早产儿发生呼吸窘迫综合征，但其不良反应较多，长时间大量用药会影响患者糖代谢、免疫功能和胎儿发育，故不提倡地塞米松作为ICP 的首选药物，主要适用于妊娠34周后，或在1周内可能出现早产的ICP患者。推荐用量为6mg，肌内注射，每12小时1次，共4次，亦可口服，0.75～6mg/d，分2～4次服用。

（4）消胆胺(考来烯胺)   是一种阴离子交换树脂，在肠道内可与胆汁酸紧密结合，形成不被吸收的复合体从粪便排出，阻断胆汁酸的肠肝循环，降低血中胆酸浓度，对大多数胆汁淤积相关性瘙痒有效，但其他生化指标改善不明显，停药后症状易复发，对围生儿预后有无影响尚未见报道。

（5）苯巴比妥(鲁米那)   是一种肝药酶诱导剂，可使血中胆红素水平下降，还具有增加胆小管胆汁酸分泌的速度，从而改变胆固醇水解酶的活性以影响胆汁酸的生成。它还能通过镇静作用减轻瘙痒。

（6）其他辅助治疗   如护肝治疗、改善瘙痒症状（薄荷类、抗组胺药物、苯二氮卓类药物）、白蛋白、血浆置换以及维生素K的应用等，均可酌情使用。

妊娠期肝内胆汁淤积病程及预后

ICP患者一般预后良好，临床症状可在分娩后消失，且通常不会发生肝脏后遗症。ICP患者的胆汁淤积特征是胆汁淤积在分娩后消失。再次妊娠ICP复发率为60%～70%，病情可能更加严重，也可能缓解，因此有ICP病史的女性在每次妊娠时均应进行监测，对于复发病例，应早期给予药物治疗。

然而ICP对胎儿的转归并不乐观，可导致胎儿生长受限、胎儿窘迫、早产，其中胎儿窘迫的发生率为22%，早产的发生率为44%，死胎的发生率为1%～2%。ICP妊娠女性的早产发生率与多次妊娠有关，其胎儿死亡常突然发生，常规产前监测常难以预测。对于胆汁淤积严重的ICP患者，建议其可于妊娠第38周分娩，如胎肺已发育成熟，可提前于妊娠第36周分娩。