妊娠期合理用药（九）

妊娠期慢乙肝病毒感染的咨询意见

揭西县人民医院内科 张小河

前言

乙型肝炎为全世界最常见且流行最广的传染病之一，全球20亿人感染乙型肝炎病毒(HBV)，其中3.5亿为慢性HBV感染者。在亚洲，HBV感染者中女性约占41.7％～47.6％，其中l／3患者在妊娠前或妊娠期进入慢性乙型肝炎活动期。而在我国，约40％～50％的慢性HBV感染者是由母婴传播获得感染。我国每年有约2000万名产妇分娩，其中HBV感染者约200万，慢性HBV携带者或慢性乙型肝炎（CHB）患者在妊娠期问出现肝炎活动，临床并不少见。

我国2010年慢性乙型肝炎防治指南规定：既往有慢性乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和(或)HBV—DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染，并将其分为慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、携带者和隐匿性慢性乙型肝炎。

妊娠期慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的抗病毒治疗一直是个难题，也是感染科与产科医生必须面临的问题，其安全性尚不能完全肯定。以往的观点认为此类患者应先进行常规保肝和对症治疗，由于不能有效抑制病毒，常导致患者病情不稳定，特别是妊娠中晚期，随着胎儿的逐渐长大，肝脏负担也随之加重，加上内分泌改变等原因，最后导致肝炎加重，部分孕妇被迫终止妊娠，严重者甚至发展成重型肝炎而危及孕妇生命。即使一部分轻、中度CHB患者通过常规保肝对症治疗后能安全渡过妊娠期，但母婴传播率较高，且孕妇容易出现难产、产后出血、感染、胎儿窘迫等不良后果。

近年来，关于妊娠期慢性HBV感染的抗病毒治疗报道越来越多。那么慢性HBV感染对生育的影响如何？抗病毒治疗的有何争议，其利弊、疗效和安全性如何？抗病毒治疗的对象、药物选择及随访管理有哪些需要注意的事项呢？

慢性HBV感染对妊娠及生育的影响

妊娠是诱发肝炎活动的常见原因之一，也可能加重慢性乙型肝炎，这可能与以下因素有关：（1）妊娠期患者新陈代谢增强，营养消耗增加，肝内糖原储备减少，不利于疾病恢复；（2）孕期大量雌激素需在肝内灭活并影响肝脏对脂肪的转运和胆汁的排泄；（3）胎儿的代谢产物需经母体肝脏代谢；（4）妊娠期常见并发症如高血压等常使肝脏受损，易发生急性肝坏死；（5）分娩时体力消耗、精神紧张、缺氧、酸性代谢物质产生增加，应用麻醉剂及产后出血等均可加重肝损害；（6）早孕时孕妇常有妊娠反应，出现恶心呕吐、进食困难等情况，对肝脏也会造成一定损害；（7）在妊娠中期，由于肝脏醛固酮灭活能力下降，妊娠高血压综合症发生率高；（8）在妊娠晚期，妊高症、肝功能衰竭和弥散性血管内凝血等则直接威胁母婴生命安全。

现有研究结果显示，慢性HBV感染与妊娠糖尿病、产前出血、先兆早产、胎儿Apgar评分降低等密切相关。

母亲HBV感染对后代的危害也明显增加。受孕前，HBV能够通过受精的方式垂直传递给早期胚胎。在胚胎期，母亲子宫内膜的感染可影响着床或着床后胎盘的发育或直接损害发育中的围生儿，而母体肝炎活动时孕育环境不佳，可导致胚胎发育障碍、停滞、死胎、畸胎、早产。

母婴传播是我国乙型肝炎最主要的传播途径，估计有40％～50％的感染者是因母婴传播而感染，如果不接受乙型肝炎疫苗预防，乙型肝炎母亲所生的孩子60％在2年内可感染上HBV。

慢性HBV感染妇女妊娠期抗病毒治疗的争议及利弊

对于妊娠期妇女抗HBV治疗，目前存在不少问题及争议：（1）慢性乙型肝炎患者采用核苷(酸)类药物抗病毒治疗过程中出现妊娠该如何处理？是终止妊娠，还是停止药物治疗？（2）哪些药物相对安全？（3）HBV携带者在怀孕过程中出现肝炎发作（谷丙转氨酶升高等），是否需进行抗病毒治疗？该如何选择药物？（4）在现有乙型肝炎疫苗加高效价免疫球蛋白已确保较好母婴阻断率的情况下，为阻断母婴传播在妊娠晚期采用核苷(酸)药物是否有其真正的临床价值和预防意义？鉴于上述问题争议颇多，很难用指南进行规范，也很难达成共识。

如何保证母婴平安，减少HBV阳性母亲传染给下一代，一直是HBV感染者的家庭困扰，也是医生不可回避的问题和挑战，更是全社会关注减少乙型肝炎发病率的问题。母婴平安首要问题是确保肝功能正常，然而，处在免疫清除期(肝炎活动)的患者，不抗病毒治疗，很难保证肝功能正常。通过抗病毒治疗，稳定肝功能，创造良好的内环境才有利于胚胎发育、生长，减少母亲肝炎恶化，从而避免一系列并发症发生，保证母亲平安，使妊娠能进行下去，同时才可阻断母婴传播。但是。抗病毒治疗也存在一定风险，如：药物对胎儿发育的影响（致畸）、药物不良反应对母婴的危害。为阻断母婴传播，在妊娠中晚期，母亲处于免疫耐受期抗病毒治疗有导致耐药的风险。

慢性HBV感染妇女妊娠期抗病毒治疗的疗效和安全性分析

关于妊娠期间给予抗HBV治疗的有效性与安全性问题，迄今已有较多循证医学证据证实妊娠期间给予某些口服抗HBV药物是有效和安全的。全球艾滋病母婴阻断计划实施后的结果提供了较多的人类安全性数据，该计划为人类免疫缺陷病毒(HIV)及HBV感染的妊娠妇女接受替诺福韦(TDF)和／或拉米夫定(LAM)治疗的妊娠安全结论。根据美国抗艾滋病药物妊娠登记处最新发布的有关抗艾滋病药物在妊娠妇女中的使用情况和新生儿出生缺陷(NBD)数据，单独或与其他药物联合使用LAM、TDF的孕妇在妊娠早、中期NBD发生率，与美国亚特兰大主要城市先天性缺陷计划1989～2011年监测到的总体人群NBD发生率无明显差异；妊娠早期用药人群的NBD发生率与妊娠中、晚期用药人群比较也无明显差异。国内多个研究也有相同或相似结论：HBV感染女性妊娠期发生活动肝炎选择LAM或LDT（替比夫定）对母亲和胎儿是安全、有效的，可有效抑制HBV复制，降低ALT水平，减少母婴传播的风险。

近年来的研究，尤其是主动被动联合免疫的提出与实行，使HBV母婴传播的防治发生了质的飞跃，可使感染率降低80％～95％，但难以阻断子宫内感染。宫内感染发生率为2％～15％，且主要发生在妊娠的第3期。研究表明，子宫内感染的危险因素包括母亲血清HBeAg阳性、高HBsAg滴度、高HBV—DNA水平(如HBVDNA≥1×6 log copies／m1)和母亲在妊娠期间的先兆早产等。若母亲血清HBV—DNA≥8 log copies／m1，新生儿出生后即使用标准主动及被动免疫预防，母婴垂直传播率仍高达8．5％。目前有越来越多的文献报道关于孕期28～34周对高病毒载量(HBVDNA＞6 log copies／m1)的慢性HBV携带孕妇采用LAM、LDT或TDF进行母婴传播阻断。这些研究的结果大致相似，接受上述抗病毒药物治疗的妇女分娩的婴儿发育正常且无先天畸形，表明HBeAg阳性、HBV—DNA高滴度孕妇妊娠中晚期应用抗病毒治疗能明显降低母亲外周血HBV—DNA载量，结合主动-被动联合免疫，能有效阻断HBV母婴传播，且耐受性和安全性良好。

慢性HBV感染妇女妊娠期抗病毒对象和药物的选择以及随访管理

结合国内外指南及现有的循证医学证据，目前慢性HBV感染孕妇的预防及治疗策略是：母体妊娠期间全程定期监测肝功能、HBV—DNA水平，评估母体是否有肝病进展，是否需要抗病毒治疗等；按标准给新生儿主动与被动免疫，以减少围产期HBV感染。预防及治疗目标是：母体妊娠期间无肝炎活动、病情稳定，新生儿不感染HBV。

慢性HBV感染妊娠期抗病毒治疗的目的是治疗孕妇的慢性肝炎，阻断HBV的母婴传播。在整个治疗过程中，需与HBV感染孕妇进行充分沟通，告知抗病毒治疗的目的和可能的风险。综合目前国内外防治指南，慢性HBV感染孕妇妊娠期抗病毒治疗策略如下：

（1）抗病毒治疗适应证：所有肝硬化患者，妊娠后发生肝功能异常ALT≥2倍正常值上限（ULN），HBV—DNA≥5 log ccopies／m1（HBeAg阴性者为≥4 copies／m1），均有抗病毒治疗指征。对于孕期28～34周高病毒载量（HBV—DNA≥6 copies／m1）、既往有HBV阳性婴儿生产史患者可给予抗病毒治疗进行母婴传播阻断。

（2）抗病毒治疗开始时间及持续时间：对于肝硬化患者，怀孕前即开始抗病毒治疗，妊娠全程及产后较长时间均需持续治疗。妊娠期发生肝功能异常者，一般建议于妊娠12周后开始抗病毒治疗，妊娠期及产后需长时间持续治疗。而对于高病毒载量慢性HBV携带者行母婴阻断治疗者，妊娠28～32周时开始抗病毒治疗，持续至产后4周再根据病情决定是否继续治疗。

（3）药物选择：由于普通干扰素和聚乙二醇干扰素有增殖抑制作用，因此此类药物禁止应用于妊娠期。根据中国慢乙肝诊治指南及FDA规定，拉米夫定（LAM）、替比夫定(TDF)、替诺福韦(LDT)和恩曲他滨这4种药物为B类，对于母亲和胎儿所带来的利益超过风险，可以应用，而恩替卡韦和阿德福韦酯则不建议在妊娠妇女中应用。另外，成人应用替比夫定有引起肌病及周围神经炎的风险，该药是否会对胎儿造成影响尚需进一步观察；文献研究提示，替诺福韦可用于妊娠各期，由于替诺福韦可能对婴儿的骨密度有影响，因此通常不对孕妇进行全程的抗病毒治疗，以尽量减少胎儿对治疗药物的暴露。建议应用于妊娠期间服用拉米夫定／替比夫定无效的患者，或妊娠前服用拉米夫定／替比夫定，妊娠期间发生耐药的患者。

（4）随访管理：抗病毒治疗期间全程定期监测肝肾功能、肌酸激酶、HBV—DNA、乙肝三系等指标，定期产检，及时处理不良反应及耐药情况。随着该类人群抗病毒治疗的逐渐增多，耐药将成为不可避免的问题。国内研究认为接受抗病毒治疗的乙型肝炎孕妇，尤其是妊娠前抗病毒治疗时间较长者，在妊娠期应加强病毒耐药监测，耐药可能导致孕妇肝病加重，并增加HBV母婴传播的风险。出现耐药后应密切监测患者肝功能，且在充分告知风险、权衡利弊、患者知情同意的情况下改变治疗方案，TDF被认为是妊娠期LAM或LDT耐药患者的最佳选择。

（5）意外妊娠：对在抗HBV治疗过程中意外怀孕的妇女，应针对具体情况个体化处理，有2种选择：①暂时停药，全程监测HBV—DNA和ALT水平，妊娠第2、3阶段再根据具体情况决定是否抗病毒治疗，但只适用于肝炎程度轻、出现严重反弹或疾病进展危险性较小的患者；②全程持续抗病毒治疗，但应改为LAM、TDF或LDT。

结语

在我国传统家庭价值观背景下，慢性HBV感染妇女妊娠期抗病毒问题不仅是疾病问题，更是家庭、甚至是家族的社会问题。近年来不断积累的循证医学证据，为临床医生在最大限度避免风险和获得收益提供了越来越多的依据。虽然目前还有不少问题，但在充分告知患者收益与风险，并充分权衡利弊的前提下，慢性HBV感染妇女妊娠期抗病毒治疗会更加安全有效。