妊娠期合理用药（二十五） 妊娠期胃食管反流

揭西县人民医院内科 张小河

胃食管反流病（GERD）系指胃、十二指肠内容物反流入食管引起食管黏膜和口腔、咽喉、气管等食管外组织损害，妊娠期通常表现为新发的烧心、反酸等症状，亦可反映为原有胃食管反流症状加重。该病会严重影响孕妇的生活，干扰睡眠质量，造成孕妇和胎儿营养缺乏，甚至引起分娩麻醉时的误吸。

一、流行病学

多数妊娠妇女在孕程中会出现一过性或频发的反酸、烧心等胃食管反流症状。目前我国尚缺乏妊娠期GERD的大规模统计研究，西方国家的发病率为 30%～80%，其中烧心可见于40%～50%的孕妇。GERD的总体发病率在西方国家中较高，但近年随着饮食习惯和生活方式的改变，亚洲各国的发病率均呈明显上升趋势。然而，有观察认为妊娠期烧心、反流等症状在孕前期较为严重，进入孕中期后逐渐缓解。

容易引发GERD的危险因素包括肥胖、高脂饮食、吸烟、频繁呕吐以及长期服用引起下食管括约肌（LES）松弛的药物等，这些诱因在妊娠期同样适用。与孕前体重和孕期增重相比，孕前和孕期的体质指数与GERD发病率的相关性更大，此外，高龄孕妇、妊娠期伴有睡眠呼吸障碍也可作为独立的危险因素。初次妊娠者的GERD 发病率高于经产妇，但如在既往妊娠中有过相关症状，则再次妊娠时的发病率明显增高。素食主义者较少发病，有研究表明，孕期脂肪酸尤其是多不饱和脂肪酸的过量摄入可能与GERD的发病率呈正相关，胆固醇的摄入则无明显影响。

二、发病机制

GERD的病理生理机制包括胃食管交界处抗反流屏障减弱、一过性 LES 松弛、食管酸清除能力降低、胃排空能力延缓、自主性神经功能异常等。妊娠期发病率明显增高的原因主要考虑为体内激素水平的改变，以及孕妇腹腔器官解剖位置的变化，其中主导因素为孕期血清中高浓度雌二醇和孕酮引起的LES张力减低。整个孕程中LES静息压低于正常水平，在36周时达最低点，此后逐步上升并于产后恢复正常。不断增大的妊娠子宫和腹内压也可促进GERD的发病，腹压增高可通过对胃的直接压迫诱发反流，而孕期雌激素通过减慢胃肠蠕动延缓了胃排空，进一步加剧症状的发生。此外，妊娠期LES解剖位置改变，移位至胸腔成为负压状态，从而使胃内容物更容易反流。一过性LES松弛亦在妊娠期GERD的发病中起一定作用。

三、临床表现和诊断

妊娠期 GERD 的临床表现与常规患者无明显区别，主要表现为反流和烧心，其他常见的症状有恶心、呕吐、厌食、上腹痛以及刺激性干咳、咽痛等消化道外症状。既往曾将哮喘视为妊娠期常见症状，近年的研究更倾向于认为多数妊娠期哮喘是继发于GERD的并发症表现。

由于妊娠期的特殊状态，诊断疾病时主要依靠主诉症状和既往病史，上消化道钡餐检查为禁忌，食管测压和食管pH检测等侵袭性操作尽管可以保证安全性，但仍应尽量避免。胃镜检查仅在症状持续恶化且药物干预后无缓解或伴有消化道出血等严重并发症时考虑，操作时应注意监测血压和血氧饱和度。如需使用镇静剂，应谨慎选择药物种类，并及时告知患者可能的风险，尤其是对妊娠前3个月的孕妇，其中哌替啶和异丙酚为妊娠用药B级（依照美国FDA 妊娠用药等级划分标准），芬太尼为 C级，咪达唑仑和地西泮为D级。

四、治疗进展

由于药物有造成胎儿发育畸形的潜在风险，妊娠期疾病的治疗往往成为棘手的难题，通常需要消化科和妇产科医师共同权衡抉择。在日趋恶劣的医疗环境下，国内医师对症状轻微的妊娠期患者多倾向于保守治疗。但保守并不等于安全，持续不予纠正的症状会严重影响孕妇的饮食和睡眠质量，甚至引起胎儿营养不良，且GERD长期存在会进一步发展为食管炎、Barrett食管和各种并发症，还有研究表明妊娠期频发的烧心与产后GERD呈一定相关性。因此有必要对保守治疗无效的妊娠期GERD 给予积极安全的药物干预。

1. 保守治疗

妊娠妇女出现轻微反酸、烧心等症状时，应首先进行生活方式和饮食习惯的调整，主要包括睡前3h避免进食、抬高床头10～15cm、左侧卧位、忌烟酒，避免高脂饮食、巧克力、碳酸饮料等食物，避免服用抑制食管和胃动力的药物。相当一部分患者经保守治疗后症状可得到缓解。

2. 抗酸药物

抗酸药物通过中和胃酸减少酸性胃内容物反流，口服后作用于局部，多数不被吸收，目前普遍认为抗酸制剂应作为妊娠期GERD药物治疗的一线选择，使用时提倡按需服药。其中钙剂抗酸剂被认为是最安全的一类，钙剂同时可预防妊娠高血压和先兆子痫，而铝镁制剂中15%～30%的铝、镁会被吸收，对胎儿是否有致畸性尚无动物实验。三硅酸镁长期使用可能会引起胎儿肾结石、呼吸窘迫、心血管损伤等疾病，而碳酸氢钠因可能引起代谢性碱中毒和母婴液体负荷过重而不宜使用。需注意的是，长期使用抗酸剂会干扰铁的吸收，妊娠妇女伴随贫血时应引起重视。

3. H₂受体拮抗剂

经抗酸药物治疗无效后，H₂受体拮抗剂应作为首选，西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁以及尼扎替丁均为B级妊娠用药。其中西咪替丁和雷尼替丁在过去30年中已被广泛用于妊娠期消化道症状的治疗，无明显致畸报道。

4. 质子泵抑制剂（PPI）

PPI可高效快速地抑制胃酸分泌，纠正GERD的常见症状，其中兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑以及埃索美拉唑均为B级妊娠用药。动物实验发现奥美拉唑呈剂量依赖性地增加胚胎和胎儿死亡风险，因此FDA将其列为C级妊娠用药。然而作为第一代PPI，奥美拉唑曾广泛用于治疗妊娠期妇女，对既往病例的分析证实20～80mg/d的剂量与新生儿致畸无明显相关性。

5. 促胃肠动力药

促胃肠动力药可通过加速胃肠排空、增加LES压力、促进食管酸清除而缓解反流症状。动物实验证实甲氧氯普胺（胃复安）安全、无致畸作用，临床应用也未见致畸报道。在动物实验中，大剂量西沙必利可引起低出生体重儿和超出常规水平的新生儿死亡，FDA将其划分为C级妊娠用药，同时因其有诱发心律失常的风险，目前已基本停用。FDA将多潘立酮划分为C级妊娠用药。

6.对妊娠期呕吐的治疗

妊娠期呕吐的原因有妊娠相关性的，也有非妊娠因素的，如消化性溃疡、胃炎、GERD、尿路感染、胰腺炎等。治疗方面除针对病因治疗外，对症治疗也很重要。

呕吐较轻的患者，可以通过增强自信心，呕吐前食用苏打饼干，并建议少量多次进餐。较严重者，需要限制牛奶及其他脂类食物，必要时给予流质饮食。症状减轻前禁用维生素、咖啡和辛辣食物，症状减轻后上述食物也应慎用。

止吐药物中，中枢止吐药甲氧氯普胺安全有效。其他有效治疗妊娠期恶心、呕吐的药物包括温和镇静药如苯巴妥、抗组胺药如氯苯甲嗪，以及维生素类如维生素B6等。其他一些治疗措施有针灸、生姜及催眠等。对一些妊娠剧吐的病人，入院治疗是必要的。应静脉补充液体及电解质，有时需要应用止吐药物，还可能需要完全胃肠外营养、鼻饲或心理治疗。对于顽固性病例，给予皮质激素治疗常常有效。

7. 中药和其他

中草药在我国妊娠期用药中一直占有相当大的比重，但有一些显而易见的缺点，如成分复杂、有效成分未知、单药疗效难以评估、缺乏大规模临床试验数据、潜在的不良反应等，不宜作为孕期用药的首选。有文献证实某些中草药单品对妊娠期GERD有一定的疗效，且无不良反应，如生姜、薄荷、豆蔻、茴香、肉桂、丁香等，临床治疗中可作为参考。此外，黏膜保护剂如硫糖铝等可通过抑制胃蛋白酶活性而缓解症状，且基本不被吸收，可作为治疗时的辅助用药，但应注意过量铝摄入可能引起的风险。

综上所述，针对妊娠期GERD，一般应遵循保守治疗（生活作息和饮食习惯调整）-抗酸类药物-H₂受体拮抗剂-PPI的用药次序，对症状较重者，经药物治疗无效后再考虑行胃镜检查。治疗时，应充分权衡孕妇收益和胎儿风险，并取得患者及其家属的积极配合。