妊娠期合理用药（十九）妊娠期地中海贫血的咨询意见

揭西县人民医院内科 张小河

地中海贫血是由于一种或多种珠蛋白基因异常，引起珠蛋白链合成减少或缺乏，导致珠蛋白链比例失衡的遗传性溶血性疾病。地中海贫血主要包括α－地中海贫血、β－地中海贫血等，表现为溶血、无效红细胞生成及不同程度小细胞低色素性贫血，血红蛋白（Hb）水平降低。地中海贫血可对妊娠结局产生不良影响。

目前对重型地贫尚无理想的治疗方法, 应用DNA分析技术对该病进行早期产前诊断和选择性终止妊娠以防重症患儿出生, 是国际上公认的首选办法, 有着重要的优生学意义

地中海贫血流行病学情况

全球地中海贫血发病率为2.5％～25.0％，地中海贫血基因携带率为1.7％，多见于地中海、中非洲、亚洲、南太平洋地区。在中国，该病多见于西南、华南地区，其中以广东、广西、云南等地区最常见。广东地区地中海贫血发病率为7.8％～10.0％，α－、β－地中海贫血基因携带率分别为8.53％、2.54％；广西地区地中海贫血发病率高17.5％～23.16％，α－、β－地中海贫血基因携带率分别为17.6％、6.4％。根据α－地中海贫血基因缺失数量，临床上将α－地中海贫血分为：静止型（携带者）（－α／αα）、轻型（标准型）（－／αα ）、中间型（HbH病）（－／－α）及重型（Hb Bart）（－／－）。根据β基因突变个数及突变基因表达的不同，将其分为轻型（β－TT），中间型（β－TI），重型（β－TM）。

地中海贫血的临床特点

地中海贫血筛查、诊断

鉴于地中海贫血的临床表现，夫妇双方若均为地中海贫血基因携带者或患者，则具有孕育重度地中海贫血患儿的可能。因此，对于地中海贫血孕妇及配偶的产前筛查和胎儿产前诊断十分重要。

夫妇地中海贫血筛查

孕前及孕期，夫妇地中海贫血筛查的最常用方法是血常规及血红蛋白电泳，两者若联合应用可大大提高检出率。

在血常规检查中，地中海贫血筛查的首选指标是红细胞平均体积（MCV）。若MCV＜80fl，对临床诊断轻型α－地中海贫血（－／αα）、轻型β－地中海贫血筛查的敏感度、特异度分别为92.9％、83.9％。而红细胞平均血红蛋白含量（MCH）作为地中海贫血筛查指标，对该病的筛查结果更为稳定，一般地，将MCH＜27pg 、MCH＜25pg分别作为β－地中海贫血、α－地中海贫血筛查的临界值。MCV、MCH两项指标联合筛查，对携带地中海贫血基因的符合率、敏感度、特异度分别为95.6％、96.0％、94.0％，大大高于单项检查。

血红蛋白电泳法是常用的地贫筛查方法，地贫患者有不同程度的HbH包涵体（即红细胞变性珠蛋白小体，Heinz小体）；异丙醇试验阳性（α—地贫）；HbA2＜1％（α—地贫）或HbA2＞3.5％（β—地贫）；HbF＞2％，甚至＞30％（重症β—地贫）；HbH 12.7％～17.0％（HbH病）。因HbA2值受血清铁水平影响，应同时检查血清铁水平，若存在缺铁性贫血，应纠正缺铁后再重复此法检查。

MCV（＜80fl）、MCH（＜27pg）及血红蛋白F（HbF）加成人血红蛋白次要成分（HbA2）（≥4％），这3项指标联合筛查携带地中海贫血基因的符合率、敏感度、特异度可达99.3％、 99.0％、100.0％。

夫妇地中海贫血的基因诊断

地中海贫血筛查结果异常的夫妇，需要进行地中海贫血基因诊断，明确疾病类型。对于地中海贫血筛查指标异常，但地中海贫血常规基因检测呈阴性的疑似地中海贫血患者，由于临床实践中存在1.8％该病常规基因漏检率及5.6％该病罕见基因突变，因此需要对该类患者进行地中海贫血常规基因的复查及罕见基因检测。

目前，α—地贫多数为缺失型，常用基因诊断方法为：Southern印迹法及限制性内切酶谱分析法：可用于α—地贫1、α—地贫2、缺失型HbH病的诊断，以及某些非缺失型α—地贫的诊断；聚合酶链反应（PCR）技术：可用于α—地贫1杂合子的诊断。

目前临床常用β－地中海贫血诊断方法为：β－地贫的发生主要为点突变，少数为基因缺失，目前常用的方法有下列几种，PCR结合等位基因特异寡核苷酸（ASO）探针斑点杂交，扩增不应变系统法和反向点杂交法。

地中海贫血产前咨询

地贫为常染色体隐性遗传病，临床表现为溶血性疾病，男女发病比例相等。轻型地贫携带者同正常人婚配, 其后代有 50%的机会成为轻型地贫携带者；静止型α地贫与轻型α地贫婚配，有1/4机会娩出HbH病患儿；男女双方均为轻型α地贫携带者则有1/4机会妊娠HbBart's水肿胎儿；如同为轻型 β地贫携带者, 则也有1/4机会分娩重症或中间型β地贫患儿。其具体遗传特点如下：

①若夫妇双方均为缺失的２个α基因分别在２条染色体上的轻型α－地中海贫血，则子女均为缺失的２个α基因分别在２条染色体上的轻型α－地中海贫血；②若夫妇一方为静止型α－地中海贫血基因携带者，一方为缺失的２个α基因在同一条染色体上的轻型α－地中海贫血，则子女为不携带α－地中海贫血基因的正常个体、静止型α－地中海贫血基因携带者、轻型α－地中海贫血和中间型α－地中海贫血的几率各为25％；③若夫妇双方均为缺失的２个α基因在同一条染色体上的轻型α－地中海贫血，则子女为重型α－地中海贫血和不携带α－地中海贫血基因的正常个体的几率各为25％，而轻型α－地中海贫血的几率为50％。若夫妇只有一方是β－地中海贫血，则子女为β－地中海贫血的几率为50％；④若夫妇双方均为β－地中海贫血，则子女为不携带β－地中海贫血基因的正常个体的几率为25％，静止型β－地中海贫血基因携带者或轻型β－地中海贫血的几率为50％，中间型或重型β－地中海贫血的几率为25％。重型地中海贫血患儿的出生，将给家庭及社会带来沉重的精神、经济负担。若夫妇双方均为地中海贫血者，则需进行细致的产前咨询及胎儿产前诊断，以降低重型地中海贫血患儿的出生率。

胎儿地中海贫血诊断

鉴于地中海贫血的遗传特点，若夫妇双方均为地中海贫血携带者或患者，则孕期需要进行胎儿地中海贫血诊断。产前诊断宜在妊娠24周前进行。胎儿地中海贫血的具体诊断方法包括以下几种。

1、无创产前诊断  

对于地中海贫血的无创产前诊断（NIPD），可有效避免有创性操作对孕妇、胎儿可能造成的损伤。

（1）超声监测：孕龄为12～15孕周，胎儿心胸比值（CTR）＞0.5 ，联合大脑中动脉峰值流速（MCA－PSV）中位数倍数（MoM）＞1.5，对于预测重型α－地中海贫血胎儿的敏感度为98.3％，明显高于CTR＞0.5、胎盘厚度＞3cm、MCA－PSV MoM＞1.5单独应用；而对于孕龄为16～20孕周的胎儿，二者联合监测，可使重型α－地中海贫血胎儿预测假阳性率降低至０。

在孕龄为11～14孕周时，若CTR＞0.48，对于预测胎儿重型α－地中海贫血的敏感度、特异度分别为93.3％、 93.2％，优于胎盘厚度＞1.8cm对于预测胎儿重型α－地中海贫血的敏感度、特异度（70.0％、63.5％）；MCA－PSV MoM＞1.5，对于预测重型α－地中海贫血的敏感度、特异度则分别为56.7％、79.7％；CTR、MCA－PSV联合筛查，对于预测胎儿重型α－地中海贫血的敏感度、特异度分别为96.7％、74.3％。

孕龄为18～22孕周时，测量胎儿脾脏周长，对于预测胎儿重型α－地中海贫血的敏感度、特异度分别为68.3％、83.0％。

孕龄为17～22孕周时，胎儿心脏周长MoM＞1.17，对于预测胎儿重型α－地中海贫血的敏感度、特异度分别为86.4％、78.1％。

因此，无创超声监测对于重型α－地中海贫血胎儿预测，可以在早、中、晚孕期予以实施，多指标联合使用，可明显提高预测的敏感度和特异度。

②母体外周血胎儿有核红细胞（NRBC）或游离胎儿DNA（cff－DNA）检测：因为相对于母体外周血中胎儿NRBC数，cff－DNA含量相对较多并且出现时间早，临床多利用cff－DNA实施地中海贫血的NIPD。利用cff－DNA以反向点杂交技术，检测胎儿父系β－地中海贫血突变基因，其敏感度、特异度可分别达到40％、100％。利用cff－DNA以等位基因特异性变量、单等位基因扩增反应联合质谱分析法，检测胎儿父系β－地中海贫血突变基因，其敏感度、特异度可分别达到71％、100％。以cff－DNA为基础，采用二代测序技术检测胎儿父系β－地中海贫血突变基因，其敏感度、特异度可分别达到100.0％、92.1％。以cff－DNA为基础的NIPD进行Meta分析的结果显示，以cff－DNA为基础的NIPD，对于检测胎儿父系β－地中海贫血突变基因的准确性高，而且敏感度、特异度均高达99％，可部分替代传统的临床对地中海贫血的有创产前诊断。

2、有创产前诊断 对于胎儿地中海贫血的诊断，NIPD目前并不能完全替代传统的有创产前诊断。为减少重型地中海贫血患儿的出生，可在6～10孕周时进行绒毛活组织检查、于15～22孕周时进行羊水穿刺，或于24～30孕周时进行脐带血穿刺，以明确对于胎儿地中海贫血的诊断，但上述操作均为有创操作，可能引起孕妇及胎儿损伤、宫内感染、自然流产、胎膜早破、早产、胎盘早剥或不明原因死胎等。