妊娠期合理用药（十八）妊娠期巨幼细胞性贫血与孕期叶酸补充

揭西县人民医院内科 张小河

概述

巨幼细胞贫血主要是由于叶酸和（或）维生素B₁₂缺乏引起细胞核DNA合成障碍所致的贫血。其特点是骨髓呈现典型的“巨幼变”。由于骨髓红细胞、粒细胞和巨核细胞三系细胞及上皮细胞均可受累，故巨幼细胞贫血严重时，可表现为全血细胞减少。维生素B₁₂缺乏还可出现神经系统和精神方面异常。妊娠合并巨幼细胞贫血，临床上以叶酸缺乏所致较多见，以山西、陕西、河南、山东多发，发病率国内约0.7%。欧美以维生素B₁₂缺乏及体内产生内因子抗体所致的恶性贫血较多见。

病因

叶酸缺乏

叶酸也称蝶酰谷氨酸，由蝶啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸组成，属水溶性B族维生素，其性质极不稳定，易被光和热分解破坏，人体必须从食物中获得。体内叶酸贮存量约5～10mg。正常成年妇女日需叶酸50～100μg ，通常叶酸的储备是足够的，妊娠后叶酸的需要量增加，日需量为300～400μg，多胎孕妇日需量更大。不管母体是否缺乏叶酸，胎儿按需要照常摄取。有报道，脐血中叶酸含量比母血高5倍。然而孕早期多数妇女出现妊娠反应，偏食、厌食或不能进食，致使叶酸摄取量明显减少。孕妇胃酸分泌减少，肠蠕动减弱亦影响叶酸吸收。孕期肾血流量增加，叶酸在肾内廓清加速，肾小管再吸收减少，叶酸在尿中排泄增加。如有偏食，或不食蔬菜，或蔬菜烹调不当，更易发生本病。总之，孕期叶酸代谢的特点是摄入少、吸收差、排泄快、需求多，因而易导致缺乏。

维生素B₁₂缺乏

维生素B₁₂又称氰钴氨，也属水溶性B族维生素。人体维生素B₁₂的来源也靠食物，动物的肝、肾、心、肌肉组织及蛋白类，乳制品中的维生素B₁₂含量丰富。食物中的维生素B₁₂在胃内先与R-蛋白结合，到十二指肠后在胰蛋白酶的参与下与胃壁细胞分泌的内因子（IF）结合成维生素B₁₂内因子复合体，在回肠末端进入肠内上皮细胞，继而转送至全身，并将其大部分贮存在肝脏内，成年人约贮存4～5mg维生素B₁₂，每天约需维生素B₁₂2～5μg，而且内因子在肠内还可再吸收维生素B₁₂。故除非绝对素食者或维生素B₁₂吸收障碍者，一般不易发生维生素B₁₂缺乏。而孕期胃壁粘膜细胞分泌的内因子减少，导致维生素B₁₂ 吸收障碍，加之胎儿的大量需要，可使维生素B₁₂缺乏。

发病机制

叶酸与维生素B₁₂都是DNA合成中的重要辅酶，若缺乏会影响生化反应的进行，使DNA合成障碍。

维生素B₁₂与叶酸  维生素B₁₂促使甲基四氢叶酸去甲基而变成四氢叶酸、亚甲基四氢叶酸，并促使甲基四氢叶酸进入细胞内。四氢叶酸是叶酸在体内进行各种生化活动的主要形式。亚甲基四氢叶酸是DNA合成过程中的重要辅酶。故维生素B₁₂缺乏直接影响叶酸进入细胞和参与DNA合成中的各种生化反应。

维生素B₁₂与神经系统   维生素B₁₂使甲基丙二酰辅酶A转变成琥珀酰辅酶A。若维生素B₁₂缺乏，大量丙二酰辅酶A堆积，影响神经髓鞘形成，可出现神经系统症状。

细胞巨幼变   红细胞生成起源于造血干细胞分化而来的红系祖细胞，在红细胞生成素的作用下分化成骨髓原红细胞并启动血红蛋白与血型抗原的合成，在3～5次分裂中经历早幼、中幼、晚幼阶段，继而脱核成网织红细胞，再经24～48小时变为成熟红细胞进入外周血行使其生理功能。从原红细胞到成熟红细胞约需5天时间，而且一个原红细胞能生成8～16个成熟红细胞。当叶酸、维生素B₁₂缺乏时，在红细胞发育阶段，细胞核中的DNA合成速度变慢，胞浆的RNA继续成熟，RNA与DNA比例失调，细胞体积大而核发育幼稚不能按时成熟而呈巨幼细胞。这种巨幼变也可同时出现在粒细胞系与巨核细胞系。巨幼变细胞大部在骨髓内未成熟就被破坏，称无效造血。因此巨幼细胞贫血患者也可有全血细胞减少。

临床表现

巨幼细胞贫血多数起病缓慢，但也有急性发作者。常见有疲乏、无力、困倦、头晕、耳鸣、目眩、心悸、气短，少数伴水肿、低热。检查发现皮肤粘膜、甲床、结膜苍白，心率快，心尖部有吹风样杂音，心电图ST段下移、T波低平等贫血性心脏病的表现。

胃肠道症状   食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、腹泻。舌质红，舌乳头萎缩，舌面光滑称镜面舌。

神经系统   由于脊髓后束联合变性或脑神经受损，表现为手足对称性麻木，深感觉障碍，共济失调，部分腱反射消失及椎体束征阳性，精神异常，无欲，抑郁，有时神经系统症状在贫血前即出现。

其他症状   皮肤干燥，毛发干枯，伤口愈合慢，视网膜出血等。尿浓缩功能减退，夜尿增多，轻度蛋白尿等。

诊断

巨幼细胞贫血多发生在妊娠后半期，孕妇若出现贫血及胃肠症状应仔细追问病史并做实验室检查。

实验室检查

血象  属大细胞性贫血，红细胞平均体积（MCV）＞100fl，可呈现全血细胞减少，红细胞大小不等，以大卵圆形红细胞为主；中性粒细胞分叶过多，有6叶或更多；网织红细胞数正常或轻度增多。

骨髓象  骨髓增生活跃，以红细胞系为主，各系均可见巨幼变，细胞体积大，核发育明显落后胞浆；巨核细胞减少。

生化检查  血清胆红素可稍高；血清叶酸＜6.8nmol/L（3ng/ml）；维生素B₁₂＜74pmol/L（100pg/ml）；红细胞叶酸 ＜227nmol/L (100ng/ml），血清铁及转铁蛋白饱和度正常或高于正常。

防治

加强孕期营养指导   纠正偏食，多进食新鲜蔬菜、水果，动物肝、肾组织，肉类，蛋类，奶类食品。改变不良烹调习惯，在加熟过程中尽可能保存维生素活性。

补充叶酸  妊娠后半期，服叶酸5～10mg，每日3次，有胃肠反应者可肌内注射四氢叶酸钙5～10mg，每日1次至红细胞恢复正常。

若有维生素B₁₂ 缺乏，单用叶酸可使神经系统症状加重，应每日肌内注射维生素B₁₂，100μg，2周后改为每周2次。

在补充叶酸和维生素B₁₂后，往往贫血症状明显改善。若效果不佳时应注意混合性贫血的存在，需同时补充铁剂。

血红蛋白＜60g/L者，在近期内可能分娩者，应输新鲜血或浓缩红细胞以尽快纠正贫血。巨幼细胞贫血者，补充叶酸48～72小时后，骨髓中巨幼红细胞系可迅速转化为正常幼红细胞系列，故短期内不分娩者即使是重度贫血也可口服叶酸，使Hb快速增高。

分娩时由于贫血，体内相对缺氧，产程进展快，组织又水肿、脆弱，易发生产道撕裂，应注意预防产后出血、产褥感染。

贫血严重时可合并贫血性心脏病、妊高征、胎盘早期剥离、急产、胎儿宫内窘迫、胎儿宫内生长受限、死胎等，应注意防治。

围孕期补充叶酸的关注点

人体自身细胞不能合成叶酸，需要从食物中摄取。体内高同型半胱氨酸可致血管内皮细胞损伤，是引起神经管缺陷、妊娠期高血压病、复发性流产等不良妊娠结局的危险因素。叶酸是体内重要的甲基供体，可使蛋氨酸代谢产物同型半胱氨酸重新甲基化为蛋氨酸，从而降低同型半胱氨酸的水平。因此，孕期口服叶酸制剂可能是预防妊高征的有效方法之一。

神经管畸形（NTDs）是一种常见的先天畸形，主要表现为无脑儿、脑膨出、脑脊膜膨出、脊柱裂等，约占所有出生缺陷的30％，是遗传因素和环境因素共同作用的结果。以神经管畸形、唇腭裂等为主的多种出生缺陷与妇女孕早期体内叶酸缺乏存在着病因学联系。补充叶酸还可预防如心脏畸形、唐氏综合征等其他先天畸形的发生，因此围孕期补充叶酸具有重要意义。

目前国内建议孕期叶酸额外的补充量为0.4~0.8mg／d，但既往生育过神经管畸形胎儿的孕妇应将叶酸补充剂量增加至4 mg／d。目前美国的建议是：①对于胎儿神经管缺陷高风险的孕妇（例如个人或家族中有神经管缺陷史、前一个胎儿是神经管缺陷、服用抗惊厥药物），孕前应每日补充4～5mg叶酸；②对于其他的育龄期妇女，应在孕前至少2～3个月每日补充0.4～1mg叶酸并一直延续到妊娠期、产后期。对于选择叶酸还是含叶酸的复合维生素的问题，多项研究指出含叶酸的复合维生素较单一叶酸降低总的出生缺陷率更为有效。

叶酸有益于公众健康，对体内叶酸状态的监测也越来越受关注。目前使用的叶酸参考值依据预防巨幼细胞贫血制定，而预防NTDs需要的叶酸量更大。血浆和血清叶酸浓度容易受近期饮食、生理状况等因素影响，而红细胞内叶酸浓度却相对稳定，更能体现体内叶酸状态，与出生缺陷的关系更密切。2015年WHO指南指出：红细胞内叶酸水平＞400ng/mL（906nmol/L），NTDs发生风险最低；该参考值可作为衡量育龄妇女叶酸缺乏状态的指标，但不能预测单个个体发生NTDs的风险。

补充叶酸有不利的影响吗？多项研究论认为：叶酸不增加结肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌和血液系统肿瘤的发生率，而且降低黑色素瘤发生。既往研究认为补充叶酸会使血液中叶酸含量明显增加，从而掩盖维生素B₁₂缺乏的早期表现而产生神经系统损害，但这个观点已被现代研究结果所否定，即叶酸强化并不会掩盖维生素B12缺乏的临床表现。多胎可增加早产、低体重儿、围生期死亡和妊娠期并发症的危险，因此补充叶酸与多胎的关系也备受关注。多项研究认为叶酸强化与多胎发生率无相关性，当然这个观点目前尚不能完全肯定。

虽然大剂量叶酸对人体的危害并未被证实，但最有效且合理的叶酸补充范围尚需进一步研究，但对于年轻人，普遍认为≤1 mg／d是安全的。