格雷夫斯氏病的药物治疗

揭西县人民医院内科 张小河

甲状腺功能亢进症最多见的是格雷夫斯病（也就是毒性弥漫性甲状腺肿并甲亢），对本病基层用的最多方法是药物治疗，药物治疗须注意些什么呢？其预后又怎样呢？本文就此展开讨论。

目前，针对格雷夫斯甲亢的治疗方法主要包括¹³¹I、抗甲状腺药物(ATD)和手术治疗，旨在降低甲状腺激素水平而非明确地针对病因(如TRAb的控制和甲状腺自身免疫紊乱的纠正)。因此，三种方法均为对症性治疗而非根治性治疗。总体而言，上述三种方法均有效并相对安全，但各有利弊，甲状腺功能正常后患者的长期生活质量未见明显不同。因此选择治疗方案时应遵从个体化治疗原则。这个原则取决于多方面的因素，包括疾病的性质及严重程度、医生的治疗习惯及水平、病人的意愿、当地的医疗条件、治疗费用等。

在我国，尤其是基层，抗甲状腺药物（ATD）依然是多数医生与患者的首选治疗方法。最常用的药物有两种：甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶。它们的作用机制基本相同，都是通过阻断甲状腺滤泡细胞过氧化物酶而减少甲状腺激素的合成，从而起到抗甲亢的作用。那么应如何正确使用这两种药物呢？

首先是ATD的适应症。绝大多数观点认为ATD对几乎所有格雷夫斯氏甲亢均可列为首选方法。甲状腺大部切除手术和¹³¹I放射治疗是甲亢的根治性治疗方法，但它们是以甲状腺组织的大部切除或放射性破坏为代价的，存在着发生手术合并症及甲状腺功能减退的风险。¹³¹I治疗后大部分患者会出现甲状腺功能减退，需要终身服用甲状腺制剂。而药物治疗后甲状腺的组织结构仍然保持完好，故治愈后甲状腺功能状态可完全恢复正常。这是ATD治疗甲亢最为优势之处。一般的观点认为，对大部分甲状腺轻、中度肿大，有条件定期随访，特别是初发初治者，ATD考虑为第一选择。即便需要选择另两种破坏性治疗，也可以把ATD作为治疗前减轻甲亢程度的过渡性措施。在基层缺乏熟练规范的手术医生，ATD更是最为基本的治疗方法，每位内科医生均应熟练掌握。

其次是ATD的药物选择。ATD常用的药物包括甲巯咪唑(MMI)、丙基硫氧嘧啶(PTU)及卡比马唑(CMZ)。卡比马唑口服吸收后在体内代谢成甲巯咪唑起作用，市面上较难购得。这里着重讨论甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶。虽然两者抗甲状腺作用机制相同，但半衰期及效能均有较大差异。丙基硫氧嘧啶半衰期短，抗甲状腺激素合成的效能为甲巯咪唑的1／10，尽管临床上以10倍于甲巯咪唑的剂量使用，但因半衰期短，临床上实际治疗效果仍然较差，丙基硫氧嘧啶的临床疗效要弱于甲巯咪唑。因此甲巯咪唑一般为甲亢的首选药物，该药比PTU能更快更好地控制病情。两种药物轻微并发症(如皮疹、胃肠道反应、关节痛等)的发生率并无明显差异，而使用PTU治疗的患者严重并发症(如粒细胞减少甚至缺乏、严重的肝损害)的发生率较使用MMI的患者高。大多数观点认为PTU的优势在于孕期甲亢的治疗。PTU的水溶性较高，低于MMI的胎盘通过率，但研究提示PTU与MMI在影响胎儿甲状腺功能方面并无明显差别。MMI可以引起胎儿先天性缺陷，尤其是先天性皮肤发育不全。此外，MMI还能导致胎儿出现非常罕见的“咪唑胚胎病”，该病的特征为后鼻孔或者食管的先天性闭锁。因此，大多数国家仍然推荐PTU治疗妊娠期甲亢。哺乳期的妇女口服MMI是安全的，其在服用MMI治疗时，婴儿的甲状腺功能和智力发育都不会受损害。因此，除妊娠期的妇女外，目前大多数学者将MMI列为治疗甲亢的首选药物。

第三是ATD的使用方法。目前绝大多数观点支持滴定疗法，还有较少使用的阻断——替代疗法。滴定疗法，即随着治疗过程中甲状腺激素水平下降而逐渐将ATD减量。阻断——替代疗法是指启动治疗时即采用足量ATD和L-T4（左旋甲状腺）合用，一方面足量的ATD可以充分发挥免疫抑制作用治疗甲亢；另一方面同时联合使用替代剂量的L-T4可以避免足量的ATD可能引起的医源性甲状腺功能减退症的发生。阻断——替代疗法的效果与滴定疗法相似，但药物的毒副作用却远大于后者，因此绝大多数学者支持滴定疗法。

滴定疗法分三期。第一期是强化治疗，MMI每天30mg～40mg（6～８片），或PTU每天300mg～400mg（6～８片）,顿服或分次服，心得安每日3次，1次10mg（该药除有减低交感神经兴奋性作用外，还有阻断外周组织T₄向T₃转化的作用），连续1～3月。此时患者甲状腺功能及基础代谢率大多数明显好转，则进入第二期即缓慢减量期，大概2～4周减量1次，每次减少2片MMI或PTU即可。至半年左右，ATD大体减至每天2片或1片，则进入维持期，直至整个疗程结束，大约1年半到2年。心得安则视心率或血压来调整。

第四是ATD的常见副作用及应对方法。总的来说，ATD治疗是安全有效的，但其临床不良反应亦较常见，一般程度较轻，如能及时停用ATD则能够自行恢复。但ATD治疗中亦可出现少见、严重的副作用，甚至有潜在致命的危险，故需引起临床医生的高度重视。

ATD常见的副作用有过敏性皮炎、药物相关性肝损害、白细胞减少、血管炎等。MMI的副作用是剂量依赖性的，而PTU的副作用则是非剂量依赖性的。两药交叉反应发生率大约50%。

ATD的肝毒性须高度关注，PTU肝毒性反应显著高于MMI，有时是致命的，发生率大约0.5%～1.0%。肝损害表现为食欲下降、胃纳差，恶心、干呕等，化验室检查见各种转氨酶基线水平再次升高，排除其他疾病即可诊断。在这里需注意的是甲亢本身可引起肝功能损害，甚至是严重损害，此时治疗前肝功能的检查结果对于判断药物性肝损害极其重要。所以务必在ATD治疗前检查肝肾功能等，治疗期间必须定期复查肝功能。大多数患者停用ATD，并加用适当的护肝药即可恢复正常。2010年美国美食品药品监督管理局（FDA）用近10年的数据得出结论PTU肝毒性较MMI更强，并对PTU的肝毒性增加了黑框警告！

ATD血液系统损害主要表现为不同程度白细胞减少，严重者可有血小板减少甚至继发性再生障碍性贫血。粒细胞缺乏(外周血中性粒细胞绝对计数＜0．5×10⁹/L)发生率约为0.3%～0.6%，通常发生在ATD最初大剂量治疗的2～3个月内或再次用药的l～2个月内，但也可发生在服药的任何时间。所以大多数专家主张在最初用药的１个月每周监测血常规１次，第２月再查１次，如不发生白细胞减少，则很少有这方面的损害。若白细胞少于2.5×10⁹/L，中性粒细胞少于1.0×10⁹/L应考虑停药，如果中性粒细胞在1.0～1.5×10⁹/L之间，则需要非常严密的观察。如发生这方面的副作用，则停用该药，并注射重组人粒细胞集落刺激因子等大多数有效。

PTU可诱导产生抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA），多数患者无临床表现，仅部分呈ANCA相关性小血管炎，有多系统受累表现，如发热、肌肉关节疼痛及肺和肾损害，多见于中青年女性。大部分患者经停用抗甲状腺药物及使用激素和免疫抑制剂治疗后症状很快缓解，预后良好。

过敏性皮炎也较常见，减少用药剂量在多数病人可获得缓解。

第五是ATD使用过程中何时加用左旋甲状腺。由于在治疗过程中甲状腺素的合成被抑制，负反馈地使垂体生成促甲状腺素增加，刺激甲状腺增生，所以会出现甲状腺较治疗前更加增大的表现。如甲状腺增大（大多数在初治的1～２月），则加用左甲状腺（L-T4），大多50μg，1天1次即可有效抑制甲状腺的增生。

最后ATD使用过程中的一些注意事项及预后和复发率。格雷夫斯氏甲亢具有高复发率的特点，即便2年足够疗程，仍有50%～30%的病人复发。何时才能停药呢？现在一般认为停药指标是为促甲状腺受体抗体（TRAb）恢复正常即可。那么更少一部分病人TRAb也无法恢复正常，ATD能否继续使用呢？答案是肯定的。大多数循证医学结论认为长期小剂维持服用ATD是安全的。有观察认为疗程越长治愈率越高，所以更长时间的治疗有可能进一步提高治愈率。笔者的经验也支持此点，许多老年患者无法行根治疗法，则服用MMI每日1片长达5～10年，并未见明显副作用，且能有效遏制甲亢复发。

对于绝大多数格雷夫斯氏甲亢来说ATD治疗有效且预后良好，由甲亢所引发的心功能异常和肝功能损害等均可逐渐恢复，如房颤在甲亢控制后多数均能复律，且不需使用其他抗心律失常药。在基层，ATD仍然占据着甲亢治疗的主导地位，临床医生必须熟练掌握。