妊娠期合理用药（七）

妊娠期梅毒的治疗

揭西县人民医院内科 张小河

治疗时机及对象

妊娠梅毒治疗宜越早越好，早期发现和治疗是防治先天性梅毒的极为有效的方法。那么哪些孕妇需要治疗呢？

凡是特异性梅毒血清抗体阳性的孕妇，除非经过正规驱梅治疗，非特异性梅毒血清学试验滴度有所下降、并密切随访者，否则均视为感染，需要接受治疗。妊娠期筛查发现的，即使无临床症状也推荐按照未知时间的潜伏梅毒进行治疗；虽经过正规驱梅治疗，但非特异梅毒血清抗体滴度持续较高（≥1：4）或不断升高、或妊娠后新出现的非特异梅毒血清抗体滴度≥1：8也应该接受治疗；传染源或其性伴也要同时接受检查和治疗。

影响妊娠梅毒治疗效果的主要因素

影响妊娠梅毒治疗效果的主要因素有：治疗所使用的药物、治疗时间、孕妇的梅毒分期、治疗后有无再感染等。妊娠梅毒治疗后需密切随访，每月复查非特异性梅毒血清试验，尤其要重视性伴的治疗及防止治疗后再感染。

治疗方案的选择

首选青霉素治疗有双重目的，一方面治疗孕妇梅毒，另一方面预防或减少婴儿患先天性梅毒。在妊娠早期治疗有可能避免胎儿感染；在妊娠中晚期治疗可能使受感染胎儿在分娩前治愈。如孕妇梅毒血清学检查阳性，又不能排除梅毒时，尽管曾接受过抗梅毒治疗，为保护胎儿，应再次接受抗梅毒治疗。梅毒患者妊娠时，如果已经接受正规治疗和随访，则无需再治疗。如果对上次治疗和随诊有疑问，或此次检查发现有梅毒活动征象，应再接受一个疗程的治疗。

妊娠梅毒治疗采用相应各期普通梅毒的治疗方案，应尽早、足量、规范治疗。妊娠早期治疗不仅可以治愈母亲，也可以有效阻断垂直传播并治疗胎儿。妊娠21周前的治疗可以减少＞70％的胎传梅毒的发生。青霉素可以通过胎盘屏障且对胎儿无毒副作用，是公认的最有效治疗药物，迄今尚未发现具有临床意义的耐青霉素梅毒螺旋体菌株。对青霉素过敏者替代方案，美国CDC推荐使用青霉素脱敏治疗。我国CDC推荐的替代方案为红霉素（禁用四环素和多西环素）治疗，用法用量同非妊娠患者，500mg，口服，每天4次，早期梅毒疗程15 d，复发及晚期梅毒疗程30 d。因为红霉素不能够通过胎盘，应用红霉素治疗不能预防先天性梅毒，因此用非青霉素治疗的孕妇所生新生儿，出生后应用青霉素再治疗；母体治疗后应加强临床和血清学随访，在停止哺乳后，用多西环素重复治疗。

具体治疗方案：

（1）一期梅毒、二期梅毒、病程不到1年的潜伏梅毒：苄星青霉素：240万U，肌内注射，每周1次，连续2周。或普鲁卡因青霉素：80万u，肌内注射，1次／d，10～14 d。

（2）病程超过1年或病程不清楚的潜伏梅毒、梅毒瘤树胶肿及心血管梅毒：苄星青霉素：240万U，肌内注射，每周1次，连续3周（共720万U）。或普鲁卡因青霉素：80万U，肌内注射，1次／d。10～14 d。

（3）神经梅毒：水剂青霉素：300万～400万U，静脉滴注，每4小时1次，连续10～14 d。之后继续应用苄星青霉素：240万u，肌内注射，每周1次，连续3周（共720万U）。或普鲁卡因青霉素：240万u，肌内注射，1次／d，加丙磺舒500mg，口服，4次／d，两药合用，连续10～14 d。

特殊之处是：所有治疗方案在妊娠最初3个月用1个疗程，妊娠末3个月再用1个疗程，对妊娠梅毒来说，如果没有连续完成1个疗程的治疗，就必须重复治疗全过程；对曾经分娩过胎传梅毒患儿的母亲，虽无临床体征，非特异性梅毒血清反应阴性者仍建议进行治疗；在分娩前30天内才接受治疗者所分娩的新生儿需要接受驱梅治疗。多个证据证明，多次重复的苄星青霉素治疗能提高不能提高疗效。虽然已经有小样本报道对青霉素过敏者，使用头孢曲松钠250 mg肌内注射连续7～10 d，成功阻断胎传梅毒的发生，但其疗效尚未被大样本证实。

吉海反应的处理

吉海反应为驱梅治疗后梅毒螺旋体被杀死后释放出大量异种蛋白和内毒素，导致机体产生强烈变态反应。表现为：发热、子宫收缩、胎动减少、胎心监护暂时性晚期胎心率减速等。孕妇与胎儿梅毒感染严重者治疗后吉海反应、早产、死胎或死产发生率高。对孕晚期非螺旋体试验抗体高滴度（如RPR≥1：32阳性）患者治疗前口服强的松（5mg，口服，4次／d，共4 d），可减轻吉海反应。但无证据证明，口服泼尼松预防性治疗可以减少胎儿宫内窘迫和胎儿心动过速的发生。

妊娠梅毒治疗中吉海反应发生率同一般人群，可能是由于吉海反应时机体前列腺素等各种炎症因子分泌增多，除了母体出现症状外还可导致胎儿心动过速、宫内窘迫、早产，但不能因此放弃治疗。吉海反应的治疗主要是对症处理，要告知孕妇在治疗后如感到宫缩明显减少或胎动减少，应尽快到产科咨询检查。

孕妇梅毒血清学固定

少数梅毒患者经过一段时间正规、足量的驱梅治疗后，在一定时间内非梅毒螺旋体抗原血清试验不转阴，称为血清固定或血清抵抗，具体以多长时间为准尚存在争论。有的学者提出早期梅毒6个月、晚期梅毒12个月不阴转；另一种观点则认为应该界定早期梅毒12个月、晚期梅毒24个月不阴转为血清固定。血清固定可能与早期梅毒治疗量不足及疗程不规则、复发或再感染、机体的免疫功能低下及神经梅毒有关。

产科处理

妊娠合并梅毒属高危妊娠。妊娠期在24～26周超声检查注意发现胎儿先天性梅毒征象，包括：胎儿肝脾肿大、胃肠道梗阻、腹水、胎儿水肿、胎儿生长受限及胎盘增大变厚等。超声检查发现胎儿明显受累常常提示预后不良。未发现胎儿异常者无需终止妊娠。分娩方式根据产科指征确定。在分娩前已接受规范驱梅治疗并对治疗反应良好者，排除胎儿感染后，可以母乳喂养。

随访及再治疗指征

为最大限度预防先天性梅毒，在2012《妊娠合并梅毒的诊断和处理专家共识》中强调治疗后严格随访，对有重复治疗指征者再次治疗。梅毒孕妇分娩前应于治疗后每个月复查非梅毒螺旋体抗体滴度，母体患早期梅毒如果3个月内不下降2个稀释度或上升2个稀释度，应予复治，因为血清滴度下降通常需要一段时间，且有部分妊娠梅毒是血清固定，大部分妊娠梅毒分娩前很难观察到血清学治愈，分娩后按一般病例随访。但对低非螺旋体抗体滴度者，如抗体滴度为1：4及以下者，抗体滴度通常不能达到“下降2个稀释度”。对这部分患者，只要抗体滴度无上升，即无需重复治疗[

新生儿评估

根据妊娠合并梅毒孕妇分娩前是否诊断或有效治疗，新生儿可能出现4种情况，即确诊感染、可能感染、感染机会低和几乎不可能感染。对确诊感染和可能感染的新生儿按先天性梅毒治疗，对感染机会低和几乎不可能感染的新生儿可选择随访，或按体重单次注射苄星青霉素5万U／kg。目前存在先天性梅毒的过度诊断，并由此引起过度治疗，不但造成资源浪费，还对产妇及其家庭造成巨大压力。

（1）初始评估：对所有特异性和非特异梅毒试验均阳性母亲所生的婴儿，无论是否接受过治疗，均应疑诊胎传梅毒进行检查：出生后即检测新生儿血清非特异梅毒螺旋体抗体滴度并同时与其母亲的滴度（相同方法）进行比较；进行体检以寻找胎传梅毒的证据以及对可疑的病损或体液进行暗视野显微镜检查，有条件的要对可疑的胎盘、脐带行病理学检查及螺旋体检查。

（2）后续评估：婴儿存在下列1种以上情况为确诊或高度可疑胎传梅毒：①新生儿的梅毒血清学检查结果特异性抗体阳性、非特异性抗体的滴度≥母体相应滴度的2个稀释度；②有胎传梅毒临床症状；③体液、胎盘等查到梅毒螺旋体。应进一步行脑脊液检查及根据相应的临床表现进一步检查。虽然新生儿体检正常，但出现下列情况：患儿非特异梅毒血清试验等于或高于母亲滴度、母亲未治疗或不规范治疗、使用非青霉素药物治疗、产前治疗不足30 d、母亲患早期梅毒且RPR滴度下降不足2个稀释度或升高超过2个稀释度，新生儿仍需要接受治疗。世界卫生组织倡议：无论母体怀孕期间是否接受过治疗，对特异性和非特异性梅毒血清学试验均阳性母亲分娩出的婴儿，都应该给予一次苄星青霉素（5万U／kg）预防性治疗。

（3）新生儿随访：梅毒孕妇所生婴儿如果母体经过充分治疗，新生儿仅特异性及非特异性梅毒血清试验阳性，且非特异性抗体滴度低于母亲滴度，应每月复查1次至8月龄或转阴；婴儿出生时两种血清学试验均阴性，仍不能除外孕晚期或经产道感染等情况，建议于出生1、2、3、6、12个月复查，随访期间出现滴度上升或出现胎传梅毒的临床表现，应予以治疗。如果未发生宫内感染，绝大多数情况下，在出生6～18个月后，RPR和TPPA均可转阴。

常见的临床咨询问题

妊娠期梅毒筛查发现RPR（—）TPPA（+）是否需要治疗？

首先应该换另一种不同的特异性梅毒螺旋体试验以证实结果不是实验误差。有文献报道，非梅毒特异性抗体试验持续阴性，仅特异性梅毒抗体阳性发生垂直传播的可能性很低，如果之前接受过治疗及随访，除非性行为史提示有再感染可能，一般不需要进一步治疗。但如果之前未接受过治疗，考虑到与遗漏疾病的风险与苄星青霉素治疗的收益相比，还是建议患者应按照晚期潜伏梅毒接受治疗，尤其是那些既往有过胎儿宫内梅毒感染的孕妇。

梅毒产妇围分娩期及或手术期处理

目前为止，尚未见妊娠梅毒增加高危妊娠发生率的报道。梅毒感染不影响产妇分娩方式的选择，但应注意分娩过程当中的防护，防止发生医源性感染。分娩过程中医务工作者及护理人员接触患者血液、羊水及其他分泌物等可能增加感染机会，医护人员尤其应防止羊水、血液大面积喷溅沾染眼、鼻、口腔等部位，手术操作中避免针刺伤、锐器伤等。如发生上述情况，应及时清洗消毒污染、受伤部位，视梅毒产妇的感染状况及传染性以及治疗情况决定是否予以预防性治疗，为慎重起见可于1～3个月后行梅毒血清学检测。

梅毒患者的辅助生殖支持

越来越多的不孕梅毒患者使用辅助生殖技术支持。我国现有回顾性研究显示，体外受精和卵胞质内单精子注射的受精率、临床妊娠率、新生儿胎龄、平均出生体重在TPPA（+）RPR（+）、或RPR（—）TPPA（+）、或RPR（—）TPPA（一）三组间无差异，TPPA和RPR不影响体外受精和胚胎移植的结果。目前认为梅毒患者在经过规范青霉素治疗后可以进行体外受精和胚胎移植。