妊娠期合理用药（八）

认识妊娠期肝病

揭西县人民医院内科 张小河

妊娠期的生理及代谢改变可影响到包括肝脏在内的全身各个器官。妊娠中发生肝功能损伤的概率可高达3％。其中重症肝病并不常见，但可显著增加胎儿和孕妇的发病率和病死率。在正常人比较常见的肝损伤出现在孕妇时，常常变得难于诊治，故正确地认识和治疗妊娠期肝病对保护孕妇和胎儿以及改善母婴预后至关重要。

   概述

妊娠期肝病可被分为妊娠相关性肝病和非妊娠期相关性肝病两类，后者包括慢性肝病基础上(先前存在肝病)的妊娠以及妊娠过程中并发的肝脏疾病。约20％的妊娠期肝病是前者，即妊娠相关性肝病，就是在妊娠状态下特有发生的——妊娠剧吐、妊娠肝内胆汁淤积、先兆子痫、HELLP综合征、妊娠急性脂肪肝等。

肝脏是人体重要的代谢和防御器官，妊娠时可发生一系列变化，加重肝脏的负担。

妊娠期妇女新陈代谢率增高，且胎儿的代谢和解毒作用也主要依赖孕妇的肝脏完成，代谢负担加重，影响肝脏。孕妇营养物质消耗增加，如不能及时补充，发生营养不良，则损伤肝脏。孕妇体力消耗增加，分娩时的疲劳，可使肝血流量减少，导致肝细胞供血不足，出现损伤甚至坏死。孕妇易产生非特异性超敏反应，特别是细胞免疫增强，如并发肝炎，常引起肝细大片坏死，发展成重症肝病。

正常妊娠过程中。可出现孕妇心率增快，心输出量增加，外周血管阻力下降，血压下降，这些生理改变与慢性肝病失代偿期相类似。血容量在高峰期增加近50％，但经肝血流量并无明显增加，肝脏不增大。胎盘、卵巢、肾上腺皮质等产生大量激素，如雌激素等，雌激素水平增高可导致毛细血管扩张，出现肝掌及蜘蛛痣。妊娠期孕激素作用使得胆道平滑肌松弛，胆囊增大，张力低，胆汁黏稠，胆囊排空时间延长，易发胆囊炎及胆结石。实验室检查方面，妊娠期血清白蛋白水平可有所减低，碱性磷酸酶(ALP)水平可升高(至正常的2～4倍)，与胎盘分泌入血的ALP同工酶有关；肝酶、胆红素均正常，血液处于高凝状态，但凝血时间检测一般为正常。妊娠期孕妇如行剖宫产术分娩，麻醉药亦可加重肝脏损伤。

孕妇的肝脏在妊娠期存在较大的明显或潜在的损伤因素，特别是妊娠晚期，由于胎儿致孕妇腹压的改变，肝脏血流量更相对降低，引发重症肝病的可能性更大。

光镜下肝组织形态正常或基本正常。影像学检查方面，除B超外，非增强MRI检查也是比较安全的。

在本节对这些疾病做一简介。

妊娠相关性肝病

妊娠期肝损伤的最常见原因是妊娠相关性肝病，其可以对胎儿和孕妇的生存构成很大的威胁，正确认识并及时诊断这些疾病对于降低母婴病死率及改善预后尤为重要。下面简要介绍相关的疾病。

（一）妊娠剧吐（HG）   发生在妊娠4～10周，临床表现为顽固的、引起脱水的呕吐，50％的患者发生肝功能异常，转氨酶可升高20倍，偶发黄疸。肝脏组织学一般正常或有轻微胆汁淤积。治疗为营养支持、止吐对症处理。

（二)妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）   一般在妊娠中期出现瘙痒、胆汁酸升高，而分娩后这些症状消失，但在以后妊娠中会再次发生。相对于病毒性肝炎，ICP在引起孕妇黄疸的病因中位于第二位。瘙痒症开始于妊娠的25～32周，偶有发生更早的，夜间最明显。转氨酶从轻度升高至升高10～20倍，胆红素一般小于5mg/dL。ICP最特殊和敏感的指标是血清中胆汁酸高于10μmol/L，甚至升高100倍。ICP主要风险是对胎儿，可引起早产、突然死亡。只要胎儿肺功能成熟，惟一能阻止胎儿死亡的只有分娩。ICP时，60％胎儿提前分娩，胎儿死亡率为20％～40％。

（三）妊娠期间高血压相关性肝病   包括妊娠期间高血压疾病与HELLP综合征。在妊娠期间高血压相关性肝病中，主要是妊娠期高血压疾病(包括子痫前期及子痫等)。占妊娠期肝病中的12％～22％。子痫前期在孕期中的发病率为3％～14％，主要表现为妊娠20周后出现高血压和蛋白尿，如患者在此基础上出现抽搐或昏迷则称为子痫。20％～30％的子痫前期患者可出现肝脏受累，可能与肝血管异常收缩有关，临床表现为右上腹疼痛、肝功能异常等，肝酶水平升高范围多在正常值上限的lO倍以内，胆红素水平升高则比较少见。肝脏受累多提示病情危重，应考虑及时终止妊娠，其并发症包括高血压危象、肾功能不全、肝破裂或肝脏梗死、围产儿病率或病死率增高等。肝脏生化学指标异常通常在产后2周内恢复正常。

HELLP综合征：子痫前期患者可出现微血管病性溶血、肝酶升高、血小板计数减低等临床表现，发生率为5％～10％，称作HELLP综合征，也有部分患者可在没有任何子痫前期表现的情况下发生HELLP综合征。通常发病于妊娠中晚期(70％)，也可在产后发病(30％)，是子痫前期病情危重的表现，其孕妇病死率为l％～24％，围产儿病死率达6％～70％。多数患者表现为右上腹或上腹部疼痛，伴恶心、呕吐、乏力等。85％的患者伴有高血压和蛋白尿，急性肾功能衰竭通常与DIC伴发，发生率为20％，另外尚可发生肺水肿、腹水等，肝损伤可出现轻中度肝酶水平升高和轻度胆红素水平升高。治疗的关键在于及时终止妊娠，多数HELLP综合征患者在产后48h病情即可有明显缓解。

（四）妊娠期急性脂肪肝（AFLP）  AFLP是妊娠期肝功能衰竭的常见原因之一，通常发生于妊娠中晚期，母婴病死率可高达l％～20％。AFLP的临床表现差别较大，轻者可仅表现为无症状的肝酶水平升高，重者则出现爆发性肝功能衰竭。肝酶可呈中度水平升高，白细胞增多，PT时间延长，血清尿酸及胆红素水平升高等，病情严重时可有血氨升高或乳酸酸中毒，低血糖提示预后不佳。本症一旦确诊应考虑立即终止妊娠。可使用糖皮质激素以促胎儿肺成熟。

非妊娠期相关性肝病

（一）慢性肝病合并妊娠

1、肝硬变并门脉高压   女性肝硬变患者妊娠比较少见。因为肝硬变时雌激素和内分泌紊乱可导致不排卵或停经，且患者妊娠后出现自发性流产、早产的概率和围产儿病死率均明显增高。肝硬变患者出现肝功能失代偿的概率很高，孕产妇病死率可达10.5％。由于宫底对下腔静脉的压迫会导致门静脉高压在妊娠期恶化，25％的患者会在妊娠期出现曲张静脉出血。所有的肝硬变患者应在妊娠期密切监测静脉曲张情况。

2、乙型肝炎和丙型肝炎   妊娠期间注射乙型肝炎疫苗是安全的。乙型肝炎病毒(HBV)垂直传播的风险与母体HBsAg和HBeAg阳性且HBV载量高有关。HBV垂直传播的途径包括胎盘(宫内)、哺乳以及分娩过程中。经阴道分娩与剖官产术的传播风险是相近的。新生儿出生后12h内注射HBV免疫球蛋白可降低传播概率，同时要注射乙型肝炎疫苗。抗病毒药物中，拉米夫定和替诺福韦是B类，可以使用。抗病毒药物不能替代疫苗。丙型肝炎病毒(HCV)垂直传播的概率很低。利巴韦林和聚乙二醇干扰素α-2a(PEG干扰素)因有致畸的危险在妊娠期不能使用，但在哺乳期可以。

3、自身免疫性肝病    自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性肝硬变(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)等。AIH的患者可以顺利妊娠。AIH最容易在产后3个月复发，也有部分患者会在妊娠期间首发AIH。如果妊娠期间AIH活动或复发，应当适当调整治疗，加用糖皮质激素，如果必须加用免疫抑制荆，硫唑嘌呤是最安全的，但可导致胎儿淋巴细胞减少、低γ球蛋白血症、胸腺发育不全等。PBC患者可在妊娠期间出现肝功能恶化，也有在产后首次发病的报道；PSC常与炎性肠病伴发，当患有炎性肠病的孕妇出现新发的皮肤瘙痒时应考虑到PSC的可能。PBC或PSC孕妇应用熊去氧胆酸是安全的。

4、Wilson病（肝豆状核变性）   在未明确诊断的Wilson病孕妇，出现急性肝功能衰竭和溶血时容易与HELLP综合征混淆。Wilson病患者妊娠时可出现血清铜和铜蓝蛋白水平增高并导致相应的临床症状，锌剂的应用对胎儿是安全的。

（二）妊娠期并发的肝病

1、病毒性肝炎   妊娠期间合并甲型肝炎病毒(HAV)感染的临床病程与非妊娠人群相同。治疗方面以对症支持治疗为主。
   相对HAV、HBV及HCV，孕妇更容易感染戊型肝炎病毒(HEV)，妊娠期急性肝功能衰竭最常见的病因即是HEV感染。在亚洲、非洲和中美洲大部分地区HEV感染是一种地方病，在这些地区，妊娠晚期发生暴发型戊型肝炎具有很高的病死率，出现急性肝功能衰竭的概率可高达20％。治疗方面以对症支持治疗为主，终止妊娠并不能改善患者预后。

单纯疱疹病毒(HSV)性肝炎比较少见，可见于免疫功能差的人群，孕妇相对正常人群比较易感，其孕妇病死率可高达39％。实验室检查可见肝酶升高、血小板减少、白细胞减少、凝血功能异常等，胆红素水平多正常，50％的患者可有皮肤黏膜损害。孕妇出现肝功能衰竭时应考虑到HSV感染的可能。临床确诊或高度可疑HSV感染时，应及时静脉应用阿昔洛韦，可提高患者生存率。终止妊娠后是否能改善新生儿存活率尚不明确。

2、胆道疾病   妊娠中晚期孕妇体内胆固醇水平升高，胆囊运动减弱，易于形成胆石，约10％的孕妇会出现胆石或胆汁淤积，可出现胆总管形态异常或继发感染，少数患者甚至会并发胆源性胰腺炎。妊娠中期行腹腔镜下胆囊切除术是比较安全的，必要时也可考虑行ERCP和十二指肠乳头切开术。

3、布加综合征   布加综合征是由于肝静脉流出道梗阻而导致的一系列症候群，通常表现为右上腹痛、黄疸、腹水等。女性口服避孕药、妊娠或产后2个月内而导致的布加综合征占全部布加综合征的20％。妊娠可导致血液高凝状态，可导致妊娠期布加综合征的高发病率。已患有布加综合征的女性在妊娠后可造成病情恶化。超声检查对布加综合征有重要的诊断价值。治疗方面包括早期抗凝、去除促凝因素、手术分流，以及肝移植等。

4、肝移植   成功接受肝移植的年轻女性是可以妊娠的，其中70％可分娩健康的新生儿。一般建议在肝移植1年以后再考虑妊娠。因此时所需的免疫抑制剂量少且排异功能相对稳定。肝移植后的孕妇发生妊娠期糖尿病、子痫前期以及早产和低出生体质量儿的概率较高。常用的免疫抑制剂，如他克莫司、吗替麦考酚酯、泼尼松龙、硫唑嘌呤、环孢素等，均有致畸的风险。以上药物中，只有骁悉是绝对禁用于准备妊娠的肝移植女性的，而其他4种药物均可根据情况酌情使用。服用免疫抑制剂的女性不建议哺乳。

小结

妊娠早期出现肝功能损伤应注意寻找非妊娠特异性的病因。之前存在的无症状性肝病可能在妊娠时加重而浮出水面。鉴别妊娠特异性肝病和妊娠并发的肝病是有意义的，因其治疗措施不同，终止妊娠的时机也有差异。