妊娠期合理用药（五十七）妊娠期抗抑郁药物的安全性

揭西县人民医院内科 张小河

妊娠期是女性产生抑郁和焦虑症状的敏感时期。抑郁症孕妇在妊娠期常选择通过心理咨询而不接受药物治疗，但产后抑郁者则较多选择药物治疗。研究认为，孕妇的焦虑和抑郁如不治疗不但危害孕妇自身和胎儿的健康，也对新生儿和儿童有影响。

针对妊娠期抑郁和焦虑的处理非常棘手，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRl）是妊娠期抗抑郁治疗的一线药物。妊娠期接受抗抑郁药物治疗的安全性如何呢？大多数抗抑郁药物均可透过胎盘进入胎儿体内，也能通过哺乳进入婴儿体内，因此，孕产妇服用抗抑郁药物对其子代发育的影响一直受到临床重视。

抗抑郁药物治疗的安全性

抗抑郁药物在妊娠期的处方量呈逐年增加之势。一项回顾性分析显示，美国1998年至2005年的6582例孕妇中，在妊娠期间服用过抗抑郁药物者约为4.5％，其中选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）类药物的使用率为83％。

妊娠期抗抑郁药物治疗时机与母婴安全的相关性尚待明确。近15年来关于抗抑郁药物潜在致畸作用的相关研究大量增加。一项涉及妊娠期抗抑郁药物使用与先天畸形、早产、出生低体重和儿童生长发育的相关性研究结果显示，在胎儿形成期使用帕罗西汀可能与心血管畸形发生危险有关，但大多数抗抑郁药物并无显著的致畸危险。多项研究也显示，孕妇最常用的抗抑郁药物SSRI，在孕早期使用该药与新生儿先天畸形无关联，孕妇妊娠期使用抗抑郁药物与子代早产和出生低体重无显著关联。目前报道的有关妊娠期使用抗抑郁药物治疗与其子代早产相关性研究尚难以明确两者的关联程度。

妊娠头3个月内胎儿器官正在形成，此间服药可能引起胎儿器官畸形。大规模研究证明，胎儿暴露TCAs、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰、文拉法辛、米氮平、安非他酮、曲唑酮或萘法唑酮不增加重性致畸率。在SSRI与TCAs之间，致畸率也无显著差异。尽管最近资料表明，妊娠妇女服用选择性SSRI，胎儿致畸率中度增加，但FDA仍将抗抑郁药归为C类妊娠药物（帕罗西汀除外）。

美国和瑞典流行病学资料证明，妊娠头3个月服帕罗西汀，胎儿房间隔缺损率是不服药的2.0倍，室间隔缺损率是不服药的1.5倍。FDA认定，妊娠头3个月服帕罗西汀增加心脏畸形率，故将帕罗西汀列为D类妊娠药物。美国妇产科学会推荐，准备妊娠或妊娠妇女避免用帕罗西汀，如妊娠早期已服帕罗西汀，4～4.5个月时应做胎儿超声心动图检查。

因此，大部分抗抑郁药物在妊娠期使用是相对安全的，但其存在增加子代早产和先天性畸形等风险不容忽视，需要更大规模大样本的临床研究加以评估。

抗抑郁药物对子代的影响

近期，妊娠期抗抑郁药物使用对胎儿生长发育及其出生后健康成长的影响研究陆续报道，大多数学者认为，妊娠期抗抑郁药物的使用对胎儿及其出生后的新生儿期生长发育有一定影响。但是，抑郁症孕妇接受抗抑郁药物治疗由于难以鉴别是抑郁症本身造成的行为改变还是抗抑郁药物造成的异常，因此妊娠期接受抗抑郁药物治疗对胎儿影响的相关性研究一直受阻。

临床上有必要接受抗抑郁药物治疗的孕妇，应注意正确选择抗抑郁药物。Nielsen等从现有临床资料分析得到如下结果，即：妊娠期可以使用西酞普兰和舍曲林；帕罗西汀和氟西汀的使用存在争议，主要由于两药可能与胎儿心血管畸形危险性增加有关；氟伏沙明和依他普仑的相关临床研究很少，目前资料并未显示两药的危险性，可以使用；哺乳期可以使用西酞普兰、帕罗西汀和舍曲林；去甲替林、阿米替林和氯米帕明可以在孕期和哺乳期使用；文拉法辛可在妊娠期使用，但哺乳期慎用。其他抗抑郁药物由于临床证据尚不充分，建议避免使用。Davanzo等发现很难用药动学特性来评估抗抑郁药物的安全性，绝大多数抗抑郁药物通常并无禁忌，如SSRI和安非他酮在哺乳期使用比较安全，但氟西汀必须慎用，三环类抗抑郁药物应避免使用，锂盐应禁用。哺乳期使用抗抑郁药物仍需谨慎。需要接受抗抑郁药物治疗的产妇通常不鼓励哺乳。产后抗抑郁治疗选用抗抑郁药物时，需要考虑以下两点：①药物半衰期、母乳／血浆比例、蛋白结合和口服生物利用度。②药物在泌乳期的风险。

妊娠后期服SSRIs，30％的新生儿有撤药综合征，而妊娠早期服SSRIs，仅6％～9％的新生儿有撤药综合征。撤药综合征表现与药理效应相反，主要为过度唤醒症状（一过性极度烦躁不安、激惹、过度哭闹、睡眠困难和心动过速）。当氯硝西泮联合帕罗西汀时，反而加重撤药综合征。

妊娠7～9个月服SSRIs，中毒表现与药理效应一致，包括锥体外系症状（震颤、痉挛和肌张力增高）、呼吸窘迫、进食时紫绀、黄疸和低血糖。妊娠期服氯米帕明或文拉法辛，偶见新生儿癫痫发作；服TCAs，偶见新生儿麻痹性肠梗阻和尿潴留，都看作是中毒症状。

总结

妊娠期抗抑郁药物治疗对胎儿的生长发育影响有待进一步探讨，但临床有必要接受抗抑郁药物治疗时应从循证医学的角度考虑药物对胎儿及孕妇的安全性，权衡药物对孕妇及胎儿的利弊，合理选择治疗方案。