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妊娠期合理用药(五十三) 妊娠期癫痫的控制及意义

揭西县人民医院内科 张小河

 

 

育龄期的年轻女性癫痫患者,常合并计划内或非计划怀孕,发生率约为 0.5%1%,由于其群体的特殊性及长期服用抗癫痫药物的影响,癫痫合并妊娠对母体、胎儿及幼儿的生长发育将产生或多或少的影响。该类女性在妇产科常被称为合并癫痫女性(women with epilepsyWWE),WWE合并妊娠时,非常有必要做好产前咨询及妊娠期各项检查等,确保孕期安全及母子健康。

 

癫痫和AEDs对胎儿长期认知的影响

 

印度研究发现,子宫内接触AEDs的胎儿中,有1315个月时表现出不同程度的智能和运动障碍;6岁时,通过更详细的神经心理学和语言测试发现,与同龄儿童相比较。这些孩子的智商偏低,语言能力也较差。多个研究表明,妊娠期应用丙戊酸钠与低智商有关,并呈剂量依赖性。暴露于多药物联合治疗和大剂量丙戊酸钠的婴儿,其罹患认知障碍的风险增加。

 

孕前预防及咨询

 

WWE计划怀孕前,非常有必要做产前咨询,因为有些类型的癫痫发作形式的WWE并不适合妊娠,需依据个体情况等权衡。一般来说,计划妊娠的WWE女性,至少应保证在妊娠前半年未发过癫痫发作,且脑电图检查基本正常。对那些曾经有过癫痫发作,但最近3年未再发过,且多次复查脑电图未见明显异常的WWE女性,可在妊娠前选择停药。对有必要服用抗癫痫药物的WWE,应在怀孕前一年规律至癫痫门诊,将抗癫痫药物剂量调整至最佳剂量。

良好的情绪管理、合理的营养搭配对WWE的妊娠过程也是非常重要的,保持开朗的态度、常与家人的友善沟通、提高生活满意度必不可少,必要时需至心理科咨询。

癫痫合并妊娠孕妇胎儿先天畸形的风险仅6%~8%,大多发生在服用大剂量药物和多个抗癫痫药物的患者,这种风险可通过减少药物的剂量或数量来避免。使用最小有效剂量的单一抗癫痫药治疗可减少致畸的危险性。计划妊娠的癫痫妇女,孕前补充叶酸0.4mgd

癫痫合并妊娠的治疗有赖于神经科医师与产科医师的密切合作,计划妊娠的癫痫妇女最好在控制发作2年以上且停药,对复发风险进行个体评估后,所有药物的调整应在妊娠前完成,并且有一段时间的观察期,以选用最低剂量的单药治疗为好;在妊娠期间尽量不要改变原有抗癫痫药的使用,因其风险大于益处。强调规范服药的必要性。药物浓度的监测比非妊娠期更为重要。尽可能不要使用丙戊酸或三甲双酮等明显致畸药。

 

年轻的女性癫痫患者可采取的避孕措施

 

大体上讲,WWE女性节育的最佳措施是选用宫内节育器。若患者正在使用酶诱导类的抗癫痫药物(如卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、奥卡西平、扑痫酮、利卡西平等),由于抗癫痫药物和口服避孕药会存在一定的激素交叉作用,或可造成避孕失败,所以选择铜质宫内节育器是最佳方法。对使用非酶诱导抗癫痫药物的患者(如丙戊酸钠、左乙拉西坦、甲巴喷丁、喜保宁、硫加宾等),可选用口服避孕药或宫内节育器等,一般优先推荐宫内节育器。使用拉莫三嗪单药治疗的患者,应避免使用含雌二醇的避孕药物,因为雌二醇会导致患者体内拉莫三嗪浓度降低,诱发癫痫。

 

妊娠期癫痫的控制和AEDs的使用

 

目前的共识是,妊娠期间癫痫发作应该尽可能使用单药治疗。在过去的2年无癫痫全面发作或部分性发作的女性,在怀孕之前可以逐步减药。在怀孕的前3个月建议使用尽可能低的治疗剂量以减少畸形的发生。对于使用奥卡西平和拉莫三嗪的患者,在妊娠的中后期,可能要增加药物使用剂量,因为受血液稀释和代谢因素的影响,其血药浓度会有明显下降。当然为了尽量减少由于药物剂量增加导致的畸形发生率增加,可以视患者病情调整用药,比如当现有的药物剂量不足以控制癫痫发作时,再把药物加量。分娩期如果有必要可以注射劳拉西泮中止癫痫的发作。如果在妊娠中后期将AEDs如拉莫三嗪剂量增加,则产后应减量至妊娠早期水平,因为产后诸如拉莫三嗪之类的AEDs在产妇血中的浓度会迅速上升。

此外,在正常人群中,叶酸缺乏会导致神经管发育缺陷。使用丙戊酸钠的癫痫孕产妇其后代神经管缺陷的比率是1%~2%,卡马西平是0.5%。因此,对于准备怀孕和孕前3个月女性应使用每天0.4mg的叶酸;对于使用AEDs的患者,特别是丙戊酸钠和卡马西平者,建议每天5mg叶酸,因为神经管的闭合时间较早(一般在怀孕后第26天)。处于生育年龄的癫痫女性患者如果没有安全的避孕方式,应使用叶酸。曾经认为酶诱导的AEDs可能会降低与维生素K有关的凝血因子水平,增加新生儿罹患出血性疾病的机会,但是近期研究发现,这种危险并没有显著增加,因此,并不推荐产前使用维生素K。美国的指南指出,对于使用抗癫痫药物的女性,其婴儿出生后应像其他人一样接受维生素K治疗。

对准备怀孕的癫痫女性患者的建议:(1)每日15 mg的叶酸;(2)如果可能,避免多药物联合治疗;(3)每种抗AEDs应使用最小同时有效的剂量;(4)避免使用丙戊酸钠;(5)如果必须使用丙戊酸钠,应使用缓释剂型,并分3次服用;(6)使用拉莫三嗪需监测血药浓度,因为妊娠会导致其浓度下降。如果已经怀孕,则更换治疗药物的意义有限,因为这往往需要数周或数月来完成转换。对于已经怀孕的癫痫患者的建议:(1)避免对药物治疗做大的调整;(2)每日15 mg叶酸;(3)尽量用单药,最低有效剂量治疗;(4)不推荐围产期常规摄入维生素K

 

产后处理

 

约有5%的患者在产褥期有癫痫发作。产后不可立即将药物减量,应定时进行血药浓度监测,调整药量。关于母乳喂养的问题一致认为接受药物治疗的癫痫产妇可进行母乳喂养,原因是药物在乳汁中的含量远低于母血中的浓度,进入婴儿体内的药量比妊娠期间经过胎盘进入胎儿体内的药量要少得多。婴儿通过哺乳所获得的药量取决于母体的血清药物浓度、乳汁药物含量及婴儿的哺乳量。乳汁的药物接触程度也取决于婴儿对药物的吸收、分布、代谢和清除。

苯妥英钠、卡马西平、奥卡西平和丙戊酸只有极少量通过哺乳进入婴儿体内,且乳儿血清中的药物浓度水平一般都较低。乙琥胺和拉莫三嗪在婴儿血清中的浓度可能偶尔会达到一定水平使其能够发挥药理和毒理作用,但目前尚无确凿证据表明在乳儿中有不良反应发生。苯巴比妥 、扑米酮 、苯二氮卓类、乙琥胺及新一代抗癫痫药有镇静作用,有引发哺乳不良的报道,故应注意观察,如怀疑药物有不良反应,可通过婴儿血药浓度测定,决定是否停止哺乳。

以乳汁为途径的药物接触史所致药物不良反应的风险在大多数情况下可忽略不计,因此权衡婴儿因药物接触史所引起的潜在风险,一般鼓励癫痫妇女哺乳,母乳喂养的益处是毋庸置疑的。



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