妊娠期合理用药（五十二） 妊娠与癫痫的相互影响

揭西县人民医院内科 张小河

癫痫是一种常见的神经系统疾病，患病率约为0.4％～0.8％，其中40％是生育期妇女。世界范围内妊娠合并癫痫的孕产妇占所有孕产妇的0.5％～1.0％。癫痫发作本身会对母亲以及婴儿造成危害，而使用抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）又要面对各种副作用和致畸作用。有研究证实癫痫孕妇的后代畸形率是一般妇女的2～3倍，而AEDs是造成胎儿畸形的主要原因。妊娠合并癫痫的治疗已经成为目前医学界最具有挑战性的研究领域之一。长期以来，国内外学者均认为围产期因素是癫痫的主要危险因素，并观察和评定了癫痫对妊娠及子代畸形的影响，强调妊娠期间用药应尽量采用单药最小剂量治疗，加强血药浓度监测，以减少或避免发生胎儿畸形及孕期癫痫大发作，获得满意的妊娠结局。

妊娠对癫痫的影响

对此已争论了百余年，妊娠似乎对癫痫无影响，多数患病女性在怀孕期间不会出现癫痫发作频率的改变，有些甚至好转，但妊娠期血药浓度降低。据报道25％～45％的患者在孕期中癫痫发作频度增加，5％～14％减少，其余无变化。近年来，对抗癫痫药物的血药浓度监测发现，足月时血药浓度较早孕期平均降低40％，有些病例的血药浓度低于有效水平，可能为发作频率增加的原因。发作频率因人而异，且同一患者，可在怀孕期间有不同发作模式。

癫痫对妊娠的影响

1、疾病对妊娠的影响　患癫痫的孕妇面临着两大难处，一方面癫痫需要良好控制，另外尽量减少抗癫痫药对胎儿的影响。在妊娠的前三个月，最好保持尽可能低的剂量，以减少畸形的风险。患癫痫的孕妇（含用药治疗者）有85％～90％的机会获得正常婴儿，妊娠期并发症如自然流产、双胎、低出生体重儿、早产或妊娠期高血压疾病等的发生率与正常人群相似，但也有报道表明癫痫孕妇的早产及妊娠期高血压疾病的发生率为正常人群的２～３倍。胎儿缺氧性损伤见于癫痫大发作或持续状态等长时间抽搐者，对其确切的了解还有待于设计周密的前瞻性研究。胎儿畸形与正常人群相比，畸形的风险增加了2.7倍，而平均出生体重及围生儿死亡率并无差异。癫痫患者的基因缺陷在特定的环境因素作用下，在诱发癫痫的同时可能产生致畸作用，胎儿苯妥英综合征的某些典型表现，部分是来自患病母亲的遗传。

2、抗癫痫药物对妊娠的影响  有报道表明妊娠期用药者胎儿畸形的发生率为正常人群的2～3倍，最常见的畸形为唇裂、腭裂、先天性心脏病或小头畸形等。抗癫痫药引起胚胎神经管缺陷、先天性心脏病的敏感时期为孕３～８周，而药物对胎儿生长和精神发育的影响可能贯穿整个妊娠期。最近的资料表明接触丙戊酸的畸形率较高，可增加颅面畸形、骨骼异常及神经管畸形的发生率，因此在准备受孕前及妊娠期禁用，与其他一些主要的抗癫痫药物相比，丙戊酸的致畸作用与剂量有关，大于1000mg／d时，其风险性增加。三甲双酮可引起多发性畸形，且精神发育迟缓的发生率增高；苯巴比妥、苯妥英钠及卡马西平的致畸作用相对较轻，但亦可引起小头畸形、颅面畸形、肢体远端发育不良及轻中度精神发育迟缓等。

孕期抗癫痫药物应用的注意事项：说服并监督患者按规定服药；不得任意变动原来的有效方案；酌情监测血药浓度，能测定游离药物的浓度更好，以维持最低有效剂量，预防发作；早孕反应严重者可于每晚用药采用缓释胶囊，有助于维持血药浓度。

长期服用酶诱导类抗癫痫药如苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、扑米酮、奥卡西平者可致胎儿、婴儿体内维生素K依赖性的凝血因子缺乏，故应在妊娠34周始给予维生素K₁10 mg／d，以防止新生儿出血。抗癫痫药剂量的调整应基于临床观察和血药浓度的监测，早孕期尽量降低抗癫痫药的剂量而在孕后期加大剂量，以防止分娩过程中出现发作。

癫痫和AEDs对胎儿发育的影响

多项欧洲的研究表明，癫痫孕产妇的胎儿低出生体质量、小于胎龄儿的比例较正常孕产妇增加。虽然有大量的证据以及指南，但为癫痫孕产妇做出一个合适的决定仍然是困难的。现有的证据因为有很多混杂因素导致其说服力不足。癫痫孕妇服用AEDs药物是否对胎儿造成上述影响，数据结果不一，但来自台湾的研究给我们的信息是清晰的，即未经控制的全面性癫痫发作对胎儿是有害的，而由于担心AEDs的致畸作用而一味避免使用AEDs也是不合适的。研究表明，超过20min的全面性强直—阵挛发作癫痫患者，其胎儿胎心率下降，低于120次／min（最低只有60次／min）。其他诸如胎儿出血、早产、死胎亦有报道。当癫痫发作时，母亲的跌倒可能会导致子宫的损伤，造成胎盘青紫或剥离，从而对胎儿造成损伤。癫痫孕产妇在妊娠期仍需最大限度地控制和避免癫痫发作。

对于患有癫痫的孕产妇，其胎儿的先天性畸形跟多种因素相关，比如遗传倾向、癫痫发作的直接影响、癫痫发作的间接影响如跌倒和外伤、缺乏产前护理以及AEDs的致畸作用等。对于癫痫孕产妇，其一级亲属和二级亲属癫痫的发病率与他配偶的亲属相比较，癫痫发作的频率并无增加。癫痫发作会导致胎盘循环减少，造成胎儿的缺血缺氧。循环恢复后的选择性再灌注会导致氧化应激，全面性强直—阵挛发作时导致的持续缺氧和碳酸水平升高可能会对胎儿造成损伤，继而可能导致畸形的发生。

影响癫痫孕产妇后代畸形发生最重要的可控因素是AEDs的使用。几乎所有的AEDs均有潜在的致畸作用，比如丙戊酸钠多引起神经管缺陷、唇裂、腭裂；卡马西平和苯妥英可引起腭裂；苯巴比妥可引起先天性心脏病。孕妇长期应用苯妥英钠，其胎儿可出现苯妥英钠综合征，呈现鞍状鼻、眼距过远、阔嘴、低发际、短颈或蹼颈、指萎缩等表现。

基于一些回顾性的研究，妊娠期使用AEDs，后代发生先天性畸形的可能性（3％～9％）较正常人群高（1％-2％）；单药治疗比多药联合治疗畸形率低（分别为4％～6％和6％～17％）；组合用药中丙戊酸钠+卡马西平和苯妥英钠+扑米酮+苯巴比妥组合畸形发生率高；每日使用超过1000mg丙戊酸钠的患者后代畸形率最高（丙戊酸钠：6.2％；卡马西平：2.2％；拉莫三嗪：3.2％；苯妥英：3.7％)。研究表明，重要先天畸形的发生率在癫痫组为2.8％，在对照组为2.5％；增加的风险主要来自孕期使用丙戊酸钠和多药物联合治疗；胎儿脊柱裂是癫痫孕产妇选择性终止妊娠的主要指标，但其发生率并没有显著增加；剖腹产在癫痫孕产妇中比例更高，不管是否使用AEDs。目前来自美国癫痫学会指南认为，妊娠的前3个月应避免使用丙戊酸钠，但是，由于丙戊酸钠对癫痫特别是特发性全面性癫痫有良好的效果，在一些特殊的癫痫孕产妇患者中可能仍需继续使用。

产时癫痫发作的诊断及类型

产时癫痫发作的诊断：癫痫发作是指脑神经元异常过度、同步化放电活动所造成的一过性临床表现。产时癫痫发作是指分娩期间癫痫发作，包括妊娠前诊断为癫痫和妊娠期诊断癫痫者在产时出现癫痫发作。后者又可分为两种类型：妊娠癫痫和非妊娠癫痫。妊娠癫痫指癫痫发作仅出现于妊娠期或产褥期，妊娠前及分娩后无癫痫发作，且无妊娠毒血症及其他致癫痫因素者，其发作机制可能与妊娠期雌激素水平增加、水钠潴留和焦虑紧张等因素有关。非妊娠癫痫，指由于颅内血管畸形、肿瘤、感染或原发性等原因在妊娠期第1次引起癫痫发作，但此种癫痫发作通常与妊娠无关，或妊娠仅为其促发因素，其发作不止1次，在分娩后仍可有癫痫发作。

产时癫痫发作的类型：根据2010年国际抗癫痫联盟（ILAE）分类工作报告，癫痫发作类型分为三类：（1）全面性癫痫发作：全面性发作是指第一个临床变化提示两侧脑半球从开始即同时受累，意识障碍可以是最早的表现，运动症状及发作时的脑电图变化均为双侧性；（2）局灶性癫痫发作：局灶性发作是指第一个临床和脑电图改变提示开始的神经元活动限于一个大脑半球的某个部分；（3）发作类型不明：发作类型不明包括所有因资料不充足或不完全，迄今分类标准尚无法归类的发作。

产时癫痫发作的鉴别诊断：产时癫痫发作需要与各种各样的非癫痫发作相鉴别，包括子痫，心因性发作（癔病），晕厥，各种发作性感觉、运动、植物神经症状，睡眠障碍和感染，代谢中毒（低血糖、低血钙）等引起的发作性症状，可以从病史、体格检查及辅助检查来甄别。病史采集应着重于发作前后有无伴随症状，既往有无癫痫发作、中风、脑肿瘤、脑外伤、服药、饮酒、吸毒以及孕产史。癫痫发作尤其应注意与子痫进行鉴别，前者既往有癫痫发作史，后者伴有高血压及蛋白尿；在没有办法确诊癫痫发作前，应按照子痫的抢救流程进行处理。应注意，少数情况可出现非癫痫发作并发癫痫发作，给诊断及处理带来困扰，需要多学科急会诊来协助诊治。

4、产时癫痫发作的发生率：研究发现，局灶性发作的WWE孕期癫痫发作风险为全面性发作患者的1.6倍；与此结果一致，2013年欧洲抗癫痫药物与妊娠登记中心（EURAP）研究亦指出，全面性发作的WWE孕期癫痫缓解率（74％）高于局灶性发作患者（60％）。EURAP的资料显示产时癫痫发作的发生率为3.5％，产时强直—阵挛的发生率为1％～2％，分娩24h内其发生率为2％～4％。

小结

癫痫合并妊娠是临床特殊问题，需要神经病学医生和妇产科医生通力合作，共同处理。目前大部分的癫痫可安全怀孕和平安分娩；由于抗癫痫药物致胎儿畸形发生比例很小，故恰当的孕前孕期管理，可减少这种风险。