妊娠期合理用药（五十四） 产时癫痫发作处理

揭西县人民医院内科 张小河

癫痫是一种以临床反复发作为特点且病程长、严重威胁患者身心健康的疾病，其死亡危险性是一般人群的2～3倍。女性癫痫患者（WWE）中有1／3为育龄女性，妊娠合并癫痫的发生率为0.5％～1.0％，其死亡率为正常健康孕妇的10倍。妊娠合并癫痫的处理难点在于既要控制孕期癫痫发作，又要减少抗癫痫药物（AEDs）对胎儿的影响，需要神经内科医师及产科医师共同管理。

孕产期癫痫发作的影响因素

目前，尚无试验能预测孕期及产时癫痫发作的风险。熟知孕期及产时癫痫发作的影响因素，有助于我们评估孕期癫痫发作的风险，并可减少部分孕产期癫痫发作的发生。

孕前癫痫发作情况影响孕期和产时的癫痫发作：孕前癫痫发作情况是预测孕期癫痫发作的最重要指标。一组研究结果显示，孕前1个月有癫痫发作的孕妇中，91.9％孕期出现癫痫发作；而孕前1个月无癫痫发作的孕妇，仅42.9％孕期有癫痫发作，孕前1个月有癫痫发作史者孕期癫痫发作的风险是孕前1个月无癫痫发作史的15倍，孕前1个月有癫痫发作的孕妇围产期癫痫发作的风险为孕前1个月无癫痫发作者的3.7倍。癫痫频繁发作（每个月发作1次以上）的妇女孕前即使病情得到控制，孕期仍有可能加重；癫痫稀发（每9个月发作＜1次）的WWE只有25％在孕期病情加重；对于妊娠前至少9个月无癫痫发作的患者，孕期无癫痫发作的可能性为74％～92％。2014年ILAE提出“癫痫解除”的概念，即已经超过某种年龄癫痫综合征的患病年龄，或已经10年无发作，并且近5年已停用抗癫痫药物者可认为癫痫诊断可解除。

计划妊娠可降低孕期和产时的癫痫发作：计划妊娠，即WWE孕前经过神经内科医师评估，病情稳定可予妊娠，且AEDs应用合理。有作者比较了计划妊娠与非计划妊娠WWE孕期癫痫发作的异同，发现计划妊娠组孕期癫痫发作频率低于非计划妊娠组（16％vs35％），前者使用单一抗癫痫药的比例较高，较少应用丙戊酸钠，且孕期更换AEDs的比例低，胎儿暴露于AEDs的剂量更少。

抗癫痫药物的合理使用可减少孕产期的癫痫发作：欧洲一组研究发现孕妇孕期应用单一抗癫痫药物（卡马西平、拉莫三嗪、苯巴比妥或丙戊酸钠）的观察研究发现，66.6％WWE孕期病情稳定无癫痫发作，15.2％出现全面强直—阵挛发作，18.2％出现非全面性发作（包括局灶性发作及类型不明发作）。2016年英国皇家妇产科医师学院指南指出，针对计划妊娠的WWE，孕前需神经内科医师评估癫痫发作情况及AEDs致畸风险，合理选择AEDs。使用丙戊酸钠和多种AEDs者，权衡利弊后可予换药，并调整至最低有效剂量。全面评估癫痫严重程度和发作频率，病情稳定者可予妊娠。WWE担心抗癫痫药物对胎儿的影响导致孕期擅自停药或减量，增加了孕产期癫痫发作及癫痫猝死综合征的发生，故神经内科医师还应强调药物治疗的依从性，避免擅自停药或减量，并告知WWE孕期有2／3概率无癫痫发作。神经内科医师还应建议WWE孕前服用叶酸（5 mg/d）至少持续至孕早期，以减少胎儿严重先天畸形的发生。AEDs的选择影响孕期癫痫发作。应用多个AEDs治疗者，孕期癫痫发作风险是单药治疗者的3倍；与其他AEDs（苯妥英、苯巴比妥、卡马西平和扑米酮）相比，孕期应用丙戊酸钠者癫痫发作风险最低（34.7％）。与其他单药（卡马西平、苯巴比妥和丙戊酸钠）相比，孕期使用拉莫三嗪者癫痫缓解率最低（58.2％），更易出现全面性癫痫发作，中晚孕期癫痫恶化率高，更可能需要增加药物剂量。孕期使用卡马西平或拉莫三嗪者，有2.6％出现产时癫痫发作，使用苯巴比妥或丙戊酸钠者产时癫痫发作的几率分别为1.9％和1.4％。

4、其他影响因素：失眠、疼痛、疲惫、紧张及未遵医嘱服用AEDs均是孕产期癫痫发作的危险因素。

分娩管理

分娩时机和分娩方式：对WWE孕妇，目前尚无最佳分娩时机及分娩方式的研究。孕期癫痫病情控制良好的WWE，若无合并其他产科高危因素，没有提早分娩的指征。妊娠合并癫痫不是剖宫产指征，但对于妊娠晚期有频繁癫痫发作或严重应激状态下有癫痫持续发作病史的女性，择期剖宫产可能更合理。

分娩时的麻醉管理：分娩时由于睡眠减少、紧张、疼痛及脱水等因素，可能诱发癫痫发作，建议充分补液及适度的镇痛以降低癫痫发作风险。镇痛方式包括经皮电神经刺激，吸入笑气及区域镇痛（硬膜外、蛛网膜下腔阻滞或二者联合镇痛）等都是安全可行的。药物镇痛方面优先选择吗啡，因为哌替啶的代谢产物去甲哌替啶可能引起癫痫发作，故分娩期需谨慎使用。如果需要全麻，尽可能避免使用哌替啶、氯胺酮和七氟醚，因为前两者降低癫痫发作的阈值，而七氟醚有引起癫痫的可能。

分娩时继续服用AEDs：若不能口服，应肠外给予AEDs及充分补液。有呕吐者应予以肠外营养。产时癫痫发作高危的产妇可额外添加苯二氮卓类药物，如氯巴占，出现以下情况需预防性给予氯巴占：近期有痉挛发作，近期有诱发癫痫的病史（如紧张或失眠，或上次分娩时有癫痫发作史）。氯巴占有抑制新生儿呼吸的风险，需要权衡利弊后使用。

产时癫痫发作的处理

一般处理：产时癫痫发作时，应严密观察患者意识、瞳孔及生命体征变化，予心电监测。注意保护患者，防止意外伤害：如为全身强直、阵挛或强直—阵挛发作，在关节部位垫上软物可防止发作时的擦伤，癫痫样发作过程中应保持头部向一侧偏斜，维持呼吸道通畅，避免窒息及误吸，避免舌咬伤，给予氧气吸入，同时注意不要过度用力按压病人，以免引起骨折和脱臼；如果患者有意识障碍，要注意其无意识行走和活动中造成对自身或周围人员的伤害。

产时癫痫持续状态治疗：癫痫持续状态是指全身性惊厥发作超过5min，或者非惊厥性发作或部分性发作持续超过15min，或者5～30 min内两次发作间歇期意识未完全恢复者。癫痫发作持续5min以上预示着有较大可能发展成为惊厥性癫痫持续状态，是威胁患者生命的急重症，1％的WWE孕妇可发生。一旦出现，应在发生癫痫持续状态前尽快给予处理。对癫痫持续状态的治疗，其原则是保持稳定的生命体征和进行心肺功能支持，终止癫痫持续状态，减少发作对脑部神经元的损害。

产时癫痫持续状态的药物治疗：治疗癫痫持续状态的药物有四类：苯二氮卓类、苯妥英、苯巴比妥及异丙酚。苯二氮卓类药物起效快，是治疗的首选。静脉通道建立者，静脉注射0.1mg／kg劳拉西泮是首选；地西泮5～10mg静脉缓推可作为备选。如果未建立静脉通道，10～20mg地西泮直肠给药；如果有癫痫持续状态发生风险，可15min后重复给药或给予咪达唑仑10mg肌内注射。如果癫痫发作仍未得到控制，需考虑予苯妥英钠，其负荷剂量为10～15mg／kg（静脉用），常用剂量为1000mg。

产时癫痫的新生儿抢救：产时癫痫发作可导致母体缺氧（由于癫痫发作时的呼吸暂停）和继发于子宫强直的胎儿缺氧及酸中毒。如果有持续性子宫收缩过强，应予以宫缩抑制剂。产时癫痫发作高危人群及产时癫痫发作者应予以持续胎心监护。如果胎心未能在5min内恢复正常或癫痫复发，应加速分娩。如果不能即刻阴道分娩应予以剖宫产。胎儿娩出后新生儿科医生应到场参与新生儿抢救，并检查新生儿是否患有由于母亲应用苯二氮卓类药物引起的新生儿戒断综合征。酶诱导性AEDs如卡巴咪嗪、苯妥英、苯巴比妥、普里米酮、奥卡西平及托吡酯等，影响胎儿降解维生素K的微粒体酶活性，导致胎儿发生出血性并发症的风险增加，因此，对于所有使用酶诱导性AEDs的女性，建议其新生儿出生后肌内注射维生素K₁1mg以减少新生儿出血性并发症的发生。但目前没有充分的证据支持妊娠晚期母亲口服维生素K可以预防新生儿出血，故不作为常规推荐。

总而言之，妊娠合并癫痫需要神经内科及产科医师共同管理。作为产科医师，我们应充分了解孕产期癫痫发作的影响因素，癫痫及AEDs对孕产妇和胎婴儿的影响，掌握产时癫痫发作的处理，为WWE安全分娩保驾护航。