揭西县人民医院内科 张小河

妊娠期间纤维蛋白原较非孕期上升2倍，凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ因子增加，抗凝血因子Ⅲ下降，使血液呈高凝状态，更易形成血栓。尽管妊娠期血液处于不同程度的高凝状态，但并非所有妊娠妇女均需常规使用抗凝药物。因此，孕期合理应用抗凝药尤为重要。临床上仅对于妊娠病理及病理妊娠在一定情况下需要给予合理的防栓和溶栓治疗。妊娠心血管疾病中具有血管栓塞风险且可能需要进行抗凝治疗的主要几种疾病包括人工机械瓣膜置换术后、二尖瓣狭窄以及心房颤动（房颤）。

抗凝药物对孕妇和胎儿的影响及具体用药方法等问题，国内外一直存在争议。那么不同抗凝方案及药物对母儿的影响有何不同呢？

妊娠合并的几种常见心血管疾病的抗凝指征

1、人工机械瓣膜置换术后妊娠  近年随着心脏外科技术的综合发展，许多患有心脏瓣膜病变的妇女得到了及时治疗并生存至育龄，因此妊娠不可避免。人工瓣膜分为生物瓣和机械瓣两类。相比生物瓣膜而言，机械瓣膜血流动力学优良且更为耐久因此在年轻患者中更为常用，但容易形成瓣膜血栓，术后需终生抗凝治疗。置换心脏机械瓣膜的患者需长期抗凝治疗以预防血栓形成，同时又须考虑抗凝药物对胎儿发育及凝血功能的不良影响，因此抗凝方案的选择非常重要。尽管现代瓣膜有更好的设计，而且瓣膜材料不易发生血栓，但仍有血栓、栓塞形成。

2、妊娠合并二尖瓣狭窄 　二尖瓣狭窄是妊娠期最常见的心脏瓣膜病，随着妊娠期的心排血量逐渐增加、心率增快，可合并心力衰竭、心房颤动、血栓形成等并发症，尤其当二尖瓣瓣膜面积小于1.5cm^２时更易出现症状且不能耐受。目前，合并房颤或既往栓塞史是对二尖瓣狭窄患者进行预防性抗凝治疗的明确指征，妊娠期的高凝状态可视为妊娠合并二尖瓣狭窄的其他栓塞危险因素之一。具有正常窦性心律的二尖瓣狭窄的妊娠妇女也可出现血栓栓塞并发症，即使不合并房颤也应对这类妊娠妇女进行恰当抗凝治疗。因此尽管目前无法进行大量临床研究，但对于严重二尖瓣狭窄的孕妇，无论是否具有房颤或既往栓塞史，尤其当出现左房增大时，均应考虑进行足够抗凝治疗。

3、妊娠合并房颤  妊娠妇女的房颤发病率极低，除非合并器质性心脏病或者甲状腺功能亢进，且房颤所致血栓形成的风险高低取决于并发栓塞危险因素的存在，如合并高血压、糖尿病、心力衰竭、瓣膜性心脏病以及既往栓塞病史等。对于无任何危险因素的孤立性房颤，育龄妇女妊娠前后乃至整个妊娠期均无需使用抗凝或抗血小板药物进行治疗。针对具有高危因素的患者，可根据妊娠期不同阶段采取恰当的预防栓塞措施，以达到有效抗凝的同时避免胎儿并发症的出现。

妊娠娠期抗凝剂的传统观点

抗凝血治疗药物种类很多，但药物对胎儿的安全性限制了妊娠期抗凝剂的使用。

普通肝素分子质量较大，一般不能通过胎盘，对胎儿无不良影响，属FDA认证的C类药。低分子肝素不通过胎盘，对胎儿无不良影响，对孕妇的不良反应亦少于肝素，属FDA认证的B类药。

戊聚糖钠属妊娠期B类药，且有文献报道其不通过胎盘，但戊聚糖钠对孕产妇和胎儿的安全性尚需进一步验证。

双香豆素、华法林等香豆素类口服抗凝剂可通过胎盘，妊娠早期可以致畸，妊娠晚期可引起胎儿小头畸形，可导致胎儿华法林综合征、神经系统异常、流产、早产等，属FDA认证的D类药，妊娠期禁用。但这一观点已逐步受到学界质疑，观点详后。

阿司匹林对早期妊娠可能有致畸作用，但未被证实，属FDA认证的C类药，妊娠期可用，但长期大剂量应用有致畸报告。妊娠期大剂量使用阿司匹林，可导致新生儿核黄疸，分娩前1周应用，需注意其对母婴凝血功能的影响。

肝素不从乳汁中分泌，华法林与蛋白结合，也很少从乳汁中分泌。因此产后用肝素或香豆素的妇女可以哺乳。

目前已积累了大量心脏瓣膜置换术后妊娠进行抗凝治疗的资料，有较多口服华法林胎婴儿正常发育的文献报道。因此，许多专家推荐心脏瓣膜置换术后孕产期可行的抗凝方案为：妊娠第6周起停用华法林改低分子肝素，用6周，妊娠第12周开始停用肝素，继续用华法林。剖宫产前1周再改为低分子肝素，前3d改普通肝素，监测APTT，手术前6～12h停用肝素，APTT小于正常值的1.5倍即可行剖宫产术，术后24h无出血，继续服用原剂量华法林，哺乳期按常规抗血栓方案，鼓励母乳喂养。

但即便该种方法也并非完善，也缺乏大样本前瞻性对照研究，仍有多种方法供临床医生选择与研究。

心脏机械瓣膜置换术后孕妇抗凝治疗的方法

文献报道孕早期应用华法林可能导致胎儿畸形，孕晚期应用可能易发生产后出血。而肝素不易通过胎盘屏障，无致畸可能，但有可能增加瓣膜血栓的致命性并发症发生。至今尚无大样本前瞻性对照研究，明确孕期如何合理应用抗凝剂。目前大致有4种抗凝方法：（1）早孕3个月及分娩前2周皮下注射肝素，其余时间口服华法林。（2）孕期口服华法林，直到分娩前2周改为皮下注射肝素。（3）整个孕期一直口服华法林，分娩前或术前48h停药，产后或术后12～24h 恢复用药。（4）整个孕期应用肝素。由于第4种方案仅有个案报道，本文仅比较前3种抗凝治疗对母儿的影响。主要观察对胎儿的影响：包括自然流产、胎死宫内、新生儿死亡及华法林致畸形。华法林相关畸形表现为鼻骨发育不全，小头畸形，骨结构有彩样斑点，视神经萎缩，智力障碍，痉挛状态或肌张力过低等。对产妇的影响包括瓣膜血栓栓塞、一过性脑血栓、产后出血及死亡。

三种抗凝方法对孕产妇及胎儿的影响

1、不同抗凝治疗方案对围生儿的影响   复习1989～2004年文献，自然流产及新生儿死亡，3组比较差异无显著性。在孕早期应用华法林，其畸形发生率约为2.88%～3.05%，在孕早期改华法林为肝素，可避免发生华法林致畸形。

2、不同抗凝治疗方案对孕妇的影响   不同抗凝治疗方案对孕妇瓣膜血栓栓塞发生率，方案1组显著高于方案2及方案3。其余并发症，应用肝素组显著高于应用华法林组。

3、权衡利弊，合理选择抗凝治疗方案

机械瓣膜置换术后的妇女在妊娠期间的抗凝治疗一直存在争议，目前并无理想的治疗方法。妊娠期间孕妇本身处于高凝状态，使得这部分孕妇更易发生血栓，所以抗凝治疗尤为重要。目前，用于妊娠期的抗凝药主要包括双香豆类和肝素类。华法林是双香豆类口服抗凝药，其抗凝机制是抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏的合成，从而抑制血液凝固。由于华法林可通过胎盘，在孕早期应用可能导致畸形。报道其发生率约为0～29.6%，平均约6.0%左右，本文复习文献发生率约为2.06%。近年来许多文献认为过分夸大了华法林的致畸作用，并认为孕期口服华法林剂量＜5mg/d，可明显降低华法林至畸形作用。

为避免发生华法林所致畸形，在孕早期6～12周将口服华法林改为肝素或低分子肝素，因为肝素不能通过胎盘。2003年Aventis公司发布一“警告”：认为应用低分子肝素可能有新生儿畸形的发生，包括脑的异常、肢体异常、尿道下裂、周围血管畸形、纤维发育不良、心脏缺陷等。但并未明确其因果关系，也未明确其发病率是否高于正常人群。应用Lovenox （低分子肝素一种）发生血栓栓塞而导致母儿并发症，故不主张应用。报道认为长期应用肝素可能导致骨质疏松、血小板减少症。

文献提示，孕早期应用肝素组及华法林组之间自然流产、胎死宫内及新生儿死亡之间差异无显著性，但瓣膜血栓栓塞、一过性脑血栓、产后出血及孕产妇死亡并发症却明显升高。

医生与机械瓣膜置换术后妊娠妇女面临着同样矛盾。尽管孕早期应用华法林，有导致华法林致畸、妊娠丢失的危险，但整个孕期应用华法林却能保护孕产妇减少瓣膜血栓栓塞导致的死亡。孕早期应用肝素可避免华法林致畸，但却使孕妇增加瓣膜血栓栓塞的机会。故对于换瓣术后妇女妊娠后抗凝剂的应用应权衡利弊，在整个孕期应用小剂量华法林，其“利”远大于“弊”。口服小剂量华法林简便易行，患者依从性好，胎儿畸形率低，并可有效地预防孕产妇瓣膜血栓栓塞的发生。

综上所述，机械瓣膜置换术后妊娠妇女抗凝治疗应权衡两个危险因素：孕妇发病率及病死率与胎儿畸形及丢失。在孕早期改口服华法林为肝素，可排除华法林畸形，但可能增加孕妇瓣膜血栓栓塞。故建议在妊娠前或孕早期应与产妇仔细商榷，权衡利弊，选择适宜的抗凝治疗方案。