妊娠期合理用药（三十七）妊娠高血压疾病的药物治疗

揭西县人民医院内科 张小河

妊娠期高血压的处理是产科治疗中最有争议的领域之一，争论的焦点主要在于轻度、中度病人经治疗后是否可以降低其发病和发展成严重的并发症，如果是这样，那么药物治疗是否会引起胎儿的危险。妊娠期女性合并高血压时，何时开始用药，应该使用何种药物以保证降压的同时更好地保护母亲和胎儿的安全，一直是临床医生难以决策的问题。

妊娠期间的降压用药不宜过于积极，治疗的主要目的是保证母子安全和妊娠的顺利进行。治疗的策略、用药时间的长短及药物的选择取决于血压升高的程度，以及对血压升高所带来危害的评估。

阈值血压和目标血压

各国妊娠期高血压疾病诊疗指南对降压治疗的阈值血压和目标血压的规定存在差异，不过均高于JNC指南（非产科）的标准。中国在接受非药物治疗措施以后，血压≥150/100mmHg时应开始药物治疗，治疗目标是将血压控制在130～140/80～90mmHg。美国推荐血压≥160/105mmHg时开始治疗，但是没有设定目标血压；加拿大对没有合并症的孕妇推荐血压≥140～150/90mmHg时开始治疗，目标血压为舒张压80～90mmHg。2011年9月欧洲心血管年会公布的《妊娠期心血管病治疗指南》推荐一般开始治疗的阈值血压150/95mmHg，但以下情况：妊娠期高血压、高血压合并亚临床靶器官损害或孕期持续有症状，开始治疗的阈值血压是140/90mmHg。重度高血压是降压治疗指征，可预防孕妇颅内出血和孕产妇死亡（推荐级别Ⅰ，证据水平C）。

需要强调的是，尚无研究明确给出妊娠妇女的安全目标血压，治疗指南和有关综述普遍推荐将血压水平降至可预防急性心脑血管不良事件的水平，通常是135～155/85～90mmHg。子痫前期患者接受降压治疗期间应对胎儿进行监护以及时发现可能因胎盘血流灌注下降引起的胎儿窘迫。早发型子痫前期（＜34周）应谨慎使用降压药物，既要防止血压过高（＞160/110mmHg），也要避免血压过低（＜120/80mmHg）。高血压脑病、出血或子痫的患者需用静脉药物在数分钟至数小时内使平均动脉压降低25% ，然后在接下来的数小时内进一步将血压降至160/100mmHg以下。重度高血压在治疗过程中应注意避免低血压（＜120/80mmHg）。必须强调指出的是，治疗过程中必须对孕妇（症状、血压和血液等实验室检查）和胎儿情况每日进行评估，一旦出现恶化应终止妊娠。

轻中度妊娠高血压

建议短期住院除外重度高血压。非药物治疗是最安全、有效的处理方法。目前尚无证据表明妊娠期间对轻度和中度的高血压（≤160/110mmHg）的降压治疗可从中获益。药物治疗并不能给胎儿带来益处，也没有证据可以预防先兆子痫的发生。对于怀孕前高血压、存在靶器官损害或同时使用多种降压药物的患者，应根据妊娠期间血压水平调整药物剂量，原则上采用尽可能少的药物种类和剂量，同时应充分告知患者，妊娠早期用药对胎儿重要脏器发育影响的不确定性。血压轻度升高的先兆子痫，由于其子痫的发生率仅0.5%，不建议常规应用硫酸镁，但需要密切观察血压和尿蛋白变化以及胎儿状况；对非重度高血压，推荐的一线药物包括甲基多巴和拉贝洛尔，尽管硝苯地平使用广泛，仍只推荐作为二线药物。

重度妊娠高血压

目前一致认为重度高血压是降压治疗指征，可预防孕妇颅内出血和孕产妇死亡。血压≥170/110mmHg时为急症，必须住院治疗，如何用药取决于预产期还有多长时间。高血压脑病、出血或子痫的患者需用静脉药物在数分钟至数小时内使平均动脉压（2/3舒张压+1/3收缩压）降低25%，然后在接下来的数小时内进一步将血压降至160/110mmHg以下。重度高血压在治疗过程中应注意避免低血压，因为胎盘血流的自我调节能力有限，急剧降压可能引起胎儿宫内窘迫。子痫前期患者急性重度高血压的治疗中，由于患者存在血管内容量不足，药物的初始剂量应低于日常剂量以防低血压。目前的数据尚无法证明药物间的优劣。对重度先兆子痫，建议静脉应用硫酸镁，密切观察血压、腱反射和不良反应，并确定终止妊娠的时机。

子痫前期—子痫

按照目前的理解，子痫前期的高血压是胎盘灌注不足造成的。所以降低全身的血压并不能逆转原发致病过程，降压药物也无法治愈或者逆转子痫前期。但是控制高血压使得能够对子痫前期进行期待治疗，延长孕周。另外，颅内出血仍是子痫前期—子痫患者最常见的死因。因此对严重、快速的血压升高进行控制仍是临床治疗的主要目标，通常为急症需住院降压药物治疗。静脉用药可选拉贝洛尔、硝普钠、硝酸甘油，后者在先兆子痫合并肺水肿时选用。口服药物可用甲基多巴或硝苯地平片。

子痫孕妇的处理

子痫是妊娠高血压综合征最严重的阶段。处理原则是积极控制抽搐，防止受伤，减少刺激，加强监护，适时终止妊娠。选用硫酸镁及其他药物控制抽搐。

降血压药物的选择

必要时谨慎使用降压药。常用的静脉降压药物有甲基多巴、拉贝洛尔和硫酸镁；口服药物包括β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂；硫酸镁是治疗严重先兆子痫的首选药物。妊娠期间禁用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻断剂（ARB）或肾素抑制剂。但目前没有证据表明任何特定的靶血压水平或者降压药物可降低慢性高血压孕妇并发子痫前期的风险。

交感神经系统抑制剂：甲基多巴在美国食品药品监督管理局（FDA）分级标准为唯一B级药物，超过40年的妊娠临床用药实践，无致畸性，有充分数据证明孕妇早期的用药安全性而且是目前唯一有7.5年孕妇子代随访资料的降压药物，仍然广泛用于妊娠期间高血压的治疗，甲基多巴在哺乳期使用也是安全的。发表的甲基多巴宫内暴露患者子代随访研究发现，7.5岁时甲基多巴组和对照组在智力和神经认知发育无差异。遗憾的是，这一1993年开展的具有里程碑意义的研究没有将标准的评价方法应用到所有孕妇使用的降压药物中。

甲基多巴不良反应由中枢α₂—激动或外周交感张力下降所导致。药物作用于脑干，降低精神警觉，损害睡眠，导致部分患者出现疲劳感或抑郁。唾液分泌减少，从而经常引起口干，肝酶升高的发生率为5%，肝炎和肝坏死亦有报道。部分患者长期使用后产生抗核抗体，与溶血有关的Coombs试验阳性。上述情况下，可改用其它类型的降压药物。

外周肾上腺素能受体拮抗剂：β受体阻滞剂可有效控制孕妇血压，降低重度高血压的发生，减少早产住院率。最近的一项荟萃分析认为β受体阻滞剂比甲基多巴降压更有效。不同β受体阻滞剂的脂溶性和受体特异性存在差异，不同药物间存在临床差异，但均未在妊娠人群中进一步研究。治疗妊娠期高血压第一线的药物是甲基多巴，第二线的药物包括α和β受体阻滞剂，它们可以辅助第一线的药物联合使用，从而降低第一线药物剂量过大所致的不良反应。

拉贝洛尔是一种非选择性的β受体阻断剂，具有血管α₁受体阻断功能，广泛应用于妊娠妇女中。尽管有报道称较大剂量的拉贝洛尔可引起新生儿低血糖，但是慢性高血压的孕妇口服该药的安全性和有效性与甲基多巴相当，需要注意的是，一项安慰剂对照研究发现，早发型子痫前期患者使用拉贝洛尔可导致胎儿生长受限。拉贝洛尔用经非肠道途径治疗重度高血压治疗，孕妇低血压和其他不良反应低，优于肼苯哒嗪。

柳胺苄心啶不影响子宫胎盘循环，已广泛用于妊娠高血压的治疗。

酚妥拉明有血管扩张作用，可使60%以上高血压患者充分降低血压。

钙通道阻断剂钙拮抗剂：降压作用缓和，不降低心排出量。常用硝苯地平每天4～6次，每次10mg。长效硝苯地平治疗孕妇重度高血压安全、有效。舌下含服短效硝苯地平对胎儿可能带来的不利影响，提倡使用长效制剂：维拉帕米、氨氯地平、拜新同。尼莫地平治疗妊娠高血压，不仅疗效明显，而且使用简便，更为安全。需要注意的是，子痫前期患者在使用钙通道阻滞剂控制血压时，常同时使用硫酸镁预防子痫发作。

利尿剂：利尿剂普遍应用于原发性高血压治疗。鉴于其安全性，利尿剂在妊娠期间可继续使用（应减少剂量）或与其他药物联合使用，尤其适合于对盐敏感的高血压孕妇。但在重度高血压或高血压危象时应避免使用，因其降低胎盘血流。动物试验已证实螺内酯在胎儿发育过程中具有显著的抗雄激素作用，因此不推荐使用螺内酯。

血管扩张剂：肼苯哒嗪降低舒张压的效果明显，不影响子宫胎盘循环，对胎儿无不良影响。一般主张小剂量（5mg）间断静脉注射，注射时间为1～2min。硝普钠只能连续静脉滴注，硝普钠几乎瞬间起效，作用持续仅3min，因此剂量容易控制。通常仅在分娩前出现危及生命的顽固性高血压时使用 ，用药＞4h可能发生氰化物中毒，仅当其它药物无效万不得已时使用。

硫酸镁：硫酸镁具有解痉、降压、利尿的作用，故静脉滴注或肌注硫酸镁有预防和控制子痫发作的作用，适用于中、重度妊娠高血压综合征患者的治疗。硫酸镁又是一种中枢抑制剂，过量会引起呼吸和心率抑制甚至死亡。

硫酸镁的具体用法：首次负荷剂量用25%硫酸镁10ml溶于5%葡萄糖溶液或0.9%氯化钠溶液10ml中，缓慢（不少于5min）静脉注入；继以25%硫酸镁60ml溶于5%葡萄糖溶液 1000ml中作静脉滴注（速度为1g/h，最快不超过2g/h）。晚间睡前停用静脉滴注，换用25%硫酸镁10ml加2%普鲁卡因或0.9%氯化钠溶液2ml作深部臀肌注射。次日起不用负荷剂量，仅用静脉滴注及晚间肌注，连用数日。也可仅用肌注方法，即25%硫酸镁20ml加2%普鲁卡因2ml，每6h 1次。肌肉注射的缺点有局部疼痛，不易被病人接受。静脉滴注给药可使血中镁离子有效浓度在1h达到高峰，而后迅速下降；而肌肉注射于2h达高峰而后缓慢下降，故白天静脉滴注，晚间肌注，可使患者血中镁离子有效浓度持续维持。临床依病情选择用药途径，并随病情变化调节用药剂量。

ACEI、ARB、肾素抑制剂：妊娠期禁用！早孕期暴露ACEI与心血管和中枢神经畸形异常明显相关，服用ACEI或ARB期间意外怀孕的患者中，出生缺陷的风险由3%升至7%。

所以最好建议女性在准备受孕时就改用其他药物。引起的胎儿异常包括肾脏发育不全、胎儿少尿；引起胎儿羊水过少、颅骨和肺发育不全、胎儿生长受限和致命的新生儿肾衰竭，同样可导致类似的胎儿肾脏发育异常，以及肾衰竭引起的胎儿死亡。

适时终止妊娠

最有效的措施，唯一有效治疗。经积极治疗病情继续恶化或症状改善不明显者，应权衡利弊适时终止妊娠。终止妊娠时机：先兆子痫治疗24～48h不见好转；已达36周；未达36周，但已提示成熟者；子痫控制6～12h。终止方式：引产、剖宫产。

小结

妊娠期高血压疾病仍有很多争论，如降压治疗的阈值血压、目标血压、具体药物选择等，尚有待新的临床证据支持。需要特别注意的是发生妊娠期高血压疾病女性未来发生高血压、脑卒中和缺血性心脏病的风险明显升高。妊娠高血压已经明确为女性心血管危险因素，因此分娩后应注意生活方式改善、良好血压控制及代谢指标的控制，以降低未来心血管风险。